Nov sistem nanodelcev uporablja ultrazvok za natančno dostavo zdravil

Nadzorovana dostava na zahtevo se že dolgo sliši kot sanje: vbrizgati zdravilo v kri in ga aktivirati točno tam in takrat, ko je učinek potreben. Ekipa Stanforda in partnerjev je predstavila delujočo platformo, ki to počne v preprostem in prevedljivem farmacevtskem jeziku: akustično aktivirani liposomi (AAL) z dodano saharozo v jedro. Ta varna, široko uporabljena pomožna snov v zdravilih spremeni akustične lastnosti vodnega "polnjenja" liposoma, nizkointenzivni pulzni ultrazvok pa povzroči, da membrana na kratko "diha", pri čemer se sprosti odmerek zdravila, ne da bi se pri tem segrelo tkivo. Pri podganah so ketamin "vklopili" na določenih področjih možganov, lokalni anestetik pa v bližini ishiadičnega živca, s čimer so dosegli učinek na pravem mestu, brez nepotrebnih stranskih učinkov.

Ozadje študije

Ciljno usmerjena farmakologija se že dolgo sooča z dvema glavnima problemoma: kam dostaviti zdravilo in kdaj ga aktivirati. V možganih to ovira krvno-možganska pregrada, na perifernih živcih pa tveganje za sistemske stranske učinke lokalnih anestetikov in "širjenje" blokade po tkivih. Potrebujemo orodje, ki bi omogočilo dajanje zdravila po običajni intravenski poti, nato pa bi njegovo delovanje vklopilo točkovno - v nekaj milimetrih želene skorje ali okoli določenega živčnega debla - in le za čas trajanja postopka.

Fizični "daljinski upravljalniki" za zdravila so že bili preizkušeni: svetloba (fotoaktivacija) je omejena z globino prodiranja in sipanja; magnetni in toplotno občutljivi nosilci zahtevajo specifično opremo in pogosto segrevanje tkiv, kar otežuje klinično prakso; mikromehurčki s fokusiranim ultrazvokom so sposobni odpreti krvno-možgansko bariero (KMB), vendar to spremlja kavitacija in mikropoškodbe, ki jih je težko odmerjati in varno standardizirati. Na drugi skrajnosti so klasični liposomi: so združljivi s farmacevtskimi tehnologijami in jih bolniki dobro prenašajo, vendar so preveč stabilni, da bi brez grobe toplotne ali kemične stimulacije dostavili "impulz odmerka na ukaz".

Od tod tudi zanimanje za akustično aktivacijo brez segrevanja in kavitacije. Nizkointenzivni pulzni ultrazvok prodre globoko, se že dolgo uporablja v medicini (nevromodulacija, fizioterapija), je dobro fokusiran in prilagodljiv. Če je nosilec izdelan tako, da kratki akustični impulzi začasno povečajo prepustnost membrane in sprostijo del obremenitve, je mogoče doseči način "odklepanja zdravila" - nadzorovano sproščanje - brez toplotnega stresa in razpoka žilnih sten. Ključna subtilnost je tukaj sestava "jedra" delca: od nje so odvisne akustične lastnosti in odziv na ultrazvok.

In končno, »translacijski filter«: celo briljantna fizika je malo uporabna, če platforma temelji na eksotičnih materialih. Za kliniko je ključnega pomena, da je nosilec sestavljen iz komponent GRAS, da prenese hladno logistiko, da je združljiv z masovno proizvodnjo in standardi kakovosti ter da se ultrazvočni načini ujemajo z običajnimi razponi medicinskih pripomočkov. Zato se pozornost zdaj preusmerja na »pametne« različice že preizkušenih lipidnih nosilcev, kjer majhna sprememba notranjega okolja (na primer zaradi varnih pomožnih snovi) spremeni liposom v gumb »VKLOP« za ultrazvok – s potencialnimi aplikacijami od natančne anestezije do ciljne nevropsihofarmakologije.

Kako deluje

• V liposom se vlije pufer, ki vsebuje 5 % saharoze: to poveča akustično impedanco in ustvari osmotski gradient, ki pospeši sproščanje molekul, ko so izpostavljene ultrazvoku.
• Na ciljno območje se uporabi fokusirani ultrazvok (približno 250 kHz, delovni cikel 25 %, PRF 5 Hz; najvišji negativni tlak v tkivih ~0,9–1,7 MPa) in liposom se »odpre« – zdravilo se sprosti iz ovojnice.
• Pomembna podrobnost: segrevanje ni potrebno (pri 37 °C je učinek še večji, vendar deluje tudi pri sobni temperaturi), sam "sladkorni" pristop pa uporablja pomožne snovi GRAS in standardne postopke proizvodnje liposomov.

Kaj točno je bilo prikazano

• In vitro: platforma deluje s štirimi zdravili hkrati:
  • Ketamin (anestetik/antidepresiv);
  • Ropivakain, bupivakain, lidokain (lokalni anestetiki).
    Dodatek 5–10 % saharoze je pri standardni sonikaciji omogočil sproščanje ~40–60 % na minuto; 10 % je močnejše, vendar ima slabšo stabilnost, zato je optimalno 5 %.
• V možganih (CŽS): Po intravenski infuziji zdravila SonoKet (ketamina v AAL) je ultrazvok v mPFC ali retrosplenialni korteks povečal raven zdravila na ciljnem mestu v primerjavi s kontralateralnim/lažnim nadzorom in povzročil elektrofiziološke spremembe brez poškodbe tkiva. Ni bilo odprtja krvno-možganske barijere ali znakov kavitacijske poškodbe.
• V perifernih živcih (PNS): formulacija SonoRopi (ropivakain v AAL) je z zunanjim obsevanjem področja ishiadičnega živca povzročila lokalno blokado na zdravljeni strani, brez sprememb EKG in brez histološke poškodbe tkiva.

Številke, ki si jih je treba zapomniti

• Ultrazvočni parametri: 250 kHz, 25 % delovna obremenitev, 5 Hz PRF; v možganih ~0,9–1,1 MPa, in vitro testi do 1,7 MPa; »okno« izpostavljenosti – 60–150 s.
• Stabilnost: Pri 4 °C so AAL ohranili velikost/polidisperznost vsaj 90 dni (DLS ~166–168 nm, PDI 0,06–0,07).
• Fizika jedra: sila "odpiranja" je linearna z akustično impedanco notranjega okolja (korelacija r² ≈ 0,97 za ekviosmolarne pufre NaCl/glukoza/saharoza).

V čem je to boljše od prejšnjih "ultrazvočnih" nosilcev?

• Brez perfluoriranih ogljikovodikov in plinskih mehurčkov: manjše tveganje za kavitacijo in nestabilnost.
• Brez segrevanja tkiva: ni potrebe po "težkih" temperaturnih pogojih ali zahtevah za nakit za opremo.
• Venska pot, standardna farmacevtska oblika: velikost ~165 nm, znane lipidne komponente in saharoza kot ključ do akustične občutljivosti.

Zakaj klinika to potrebuje?

• Nevropsihiatrija: molekule, podobne ketaminu, so učinkovite, vendar imajo hrupne stranske učinke. Ciljanje na mPFC/druge regije bi teoretično povzročilo učinke z manjšo disociacijo/sedacijo/simpatomimetičnimi učinki.
• Lajšanje bolečin in regionalna anestezija: sono nadzorovana živčna blokada je "visoko učinkovita, nizko sistemska", kar obeta manjšo kardio- in CNS toksičnost.
• Platforma, ne enkratni primer: pristop je prenosljiv na druge liposome/polimerne "tekoče-jedrske" nosilce in potencialno na različna zdravila.

Kaj pa varnost in farmakokinetika?

• Pri podganah je bila histologija možganov/končnih tkiv brez poškodb; v poskusih s "slabimi" parametri so se pojavile mikrokrvavitve, ne pa v delovnih načinih.
• V krvi so v parenhimskih organih z AAL opazili več presnovkov in manj nepresnovljenega zdravila, kar je skladno z vnosom/presnovo delcev v jetrih na začetku in sproščanjem v tarče med sonikacijo.

Kje je tukaj "žlica skepticizma"?

• To je predklinična študija na glodavcih; kinetika privzema v jetrih in izhodiščno "puščanje" brez ultrazvoka zahtevata optimizacijo.
• Prehod na ljudi bo poenostavil presnovne podrobnosti (znižal pretok krvi v jetrih), vendar je potrditev varnosti/dozimetrije obvezna.
• Izbira ultrazvočnih načinov in pomožnih snovi (ki močneje premaknejo akustiko, vendar ne porušijo stabilnosti) je naloga naslednje serije del.

Zaključek

"Sladkorno polnilo" liposomov spremeni ultrazvok v gumb za "VKLOP" za zdravila in ne v surovo "kladivo". Posledično se lahko zdravilo vklopi lokalno – v milimetrskih conah možganov ali vzdolž živca – in izklopi v preostalem delu telesa. To ni čarovnija, temveč akustični in osmotski inženiring – in sodeč po rezultatih je zelo blizu temu, da postane rutinsko orodje ciljne farmakologije.

Vir: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan in sod. Akustično aktivirajoči liposomi kot translacijska nanotehnologija za ciljno dajanje zdravil in neinvazivno nevromodulacijo. Nature Nanotechnology (objavljeno 18. avgusta 2025, odprt dostop). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.