Nova terapija na osnovi mRNA obeta regeneracijo srca po srčnem infarktu

Srčni infarkti ostajajo eden glavnih vzrokov smrti in invalidnosti po vsem svetu. Stalna izguba celic srčne mišice – kardiomiocitov – in omejena sposobnost srca za regeneracijo pogosto vodita v kronično srčno popuščanje. Trenutne strategije zdravljenja obvladujejo simptome, vendar ne odpravijo osnovne škode.

Raziskovalci na Medicinski fakulteti Lewis Katz Univerze Temple so zdaj odkrili novo strategijo, ki bi lahko pomagala popraviti poškodovano srčno tkivo z reaktivacijo pomembnega razvojnega genskega markerja.

V študiji, objavljeni v reviji Theranostics, multidisciplinarna ekipa pod vodstvom dr. Raja Kishoreja, profesorja Laure H. Carnell, katedre Vere J. Goodfriend za kardiovaskularne znanosti in člana Templejevega centra za odkritja pri staranju in kardiovaskularnih boleznih, opisuje, kako lahko gen PSAT1, dostavljen z uporabo sintetično modificirane informacijske RNA (modRNA), spodbudi obnovo srčne mišice in izboljša delovanje srca po srčnem napadu.

Ta študija predstavlja pomemben korak naprej pri razvoju regenerativnih zdravljenj koronarne srčne bolezni.

»PSAT1 je gen, ki je močno izražen že zgodaj v razvoju, vendar v odraslem srcu postane praktično neaktiven,« je dejal dr. Kishore. »Želeli smo raziskati, ali bi lahko ponovna aktivacija tega gena v odraslem srčnem tkivu spodbudila regeneracijo po poškodbi.«

Da bi preizkusili to hipotezo, so raziskovalci sintetizirali PSAT1-modRNA in jo takoj po srčnem napadu vbrizgali neposredno v srca odraslih miši. Cilj je bil prebuditi regenerativne signalne poti – zlasti tiste, povezane s preživetjem celic, proliferacijo in angiogenezo – ki so aktivne med razvojem, pri odraslih pa mirujejo.

Rezultati so bili impresivni. Miši, ki so prejemale PSAT1-modRNA, so v primerjavi s kontrolno skupino pokazale znatno povečanje proliferacije kardiomiocitov, zmanjšanje brazgotinjenja tkiva, izboljšanje tvorbe krvnih žil ter znatno izboljšanje delovanja srca in preživetja.

Mehansko je bilo dokazano, da PSAT1 aktivira pot sinteze serina (SSP), ključno presnovno mrežo, ki sodeluje pri sintezi nukleotidov in celični odpornosti na stres. Aktivacija SSP je povzročila zmanjšanje oksidativnega stresa in poškodb DNK, ključnih dejavnikov smrti kardiomiocitov po infarktu.

Nadaljnje raziskave so pokazale, da PSAT1 transkripcijsko regulira YAP1, znani gonilnik regenerativne signalizacije. PSAT1 pa spodbuja jedrno translokacijo β-katenina, beljakovine, ki je ključnega pomena za ponovni vstop kardiomiocitov v celični cikel. Pomembno je, da je študija tudi pokazala, da zaviranje SSP izniči koristne učinke PSAT1, kar poudarja osrednjo vlogo te poti pri popravilu srca.

»Naši rezultati kažejo, da je PSAT1 glavni regulator srčne obnove po poškodbi,« je pojasnil dr. Kishore. »Aktivacija PSAT1 z modRNA omogoča regenerativne programe v srcu, ki običajno niso na voljo v odraslih tkivih.«

Posledice študije so široke. Tehnologija modRNA, ki je nedavno preoblikovala razvoj cepiv, zagotavlja prilagodljivo in učinkovito platformo za dajanje genov, kot je PSAT1, z visoko specifičnostjo in omejenimi stranskimi učinki. Poleg tega se za razliko od virusnih genskih terapij modRNA ne integrira v genom, kar zmanjšuje tveganje za dolgoročne zaplete.

»Ta študija odpira novo terapevtsko perspektivo za koronarno arterijsko bolezen,« je dejal dr. Kishore. »Odpira vrata nadaljnjim raziskavam strategij mRNA za regeneracijo poškodovanih organov.«

Nato nameravajo raziskovalci oceniti varnost, trajnost in optimizacijo izvajanja terapije na osnovi PSAT1 v velikih živalskih modelih. Prav tako si prizadevajo izboljšati nadzor nad časom in lokalizacijo izražanja genov, kar je ključnega pomena za klinično uporabo.

»Čeprav je to delo v predklinični fazi, predstavlja prelomni korak k terapiji, ki ne le zdravi srčno popuščanje, temveč ga pomaga preprečevati tako, da srce popravi od znotraj navzven,« je dodal dr. Kishore.