Omega maščobe in Alzheimerjeva bolezen: Ženske z demenco imajo v krvi manj nenasičenih maščob – kaj bi to lahko pomenilo

V reviji Alzheimer's & Dementia je bila objavljena študija ekipe s King's Collegea v Londonu in Univerze Queen Mary v Londonu: v veliki kohorti 841 udeležencev (Alzheimerjeva bolezen, blaga kognitivna okvara in zdrave kontrolne osebe) so izvedli podrobne lipidomske meritve v plazmi in ugotovili pomembne razlike med spoloma. Pri ženskah z Alzheimerjevo boleznijo je bila raven nenasičenih lipidov (vključno z molekulami z omega maščobnimi kislinami) bistveno nižja, nasičeni lipidi pa višja kot pri zdravih ženskah; pri moških to ni veljalo. Avtorji poudarjajo, da ne gre za "dobre" in "slabe" maščobe v vsakdanjem smislu, temveč za fino biokemijo membran in transport lipidov, ki sta lahko pri ženskah in moških različno povezana s tveganjem in potekom bolezni.

Ozadje študije

Alzheimerjeva bolezen nesorazmerno prizadene ženske: približno dve tretjini tistih, ki živijo z demenco, sta ženski. Vendar pa so bile "ženske" značilnosti tveganja in poteka bolezni v raziskavah in kliničnih preskušanjih dolgo podcenjene, čeprav podatki kažejo na razlike ne le v razširjenosti, temveč tudi v klinični predstavitvi, stopnji upadanja in času diagnoze. Danes je soglasje, da na razlike poleg starosti vplivajo tudi biološki dejavniki (hormonski status, presnova lipidov, genetika), pa tudi socialni in vedenjski vidiki, zato je treba pri načrtovanju študij in preventivnih programov upoštevati spol.

Lipidi so ključni za nevrobiologijo Alzheimerjeve bolezni: nevronske in sinaptične membrane, mielin, receptorski splavi in delovanje mikroglije so odvisni od natančne sestave fosfolipidov, sfingolipidov in holesterola; njihova disregulacija spremlja staranje in nevrodegeneracijo. Lipidomske študije možganskega tkiva in plazme vse bolj kažejo na "reorganizacijo" lipidne pokrajine pri Alzheimerjevi bolezni, mehanske spremembe v lipidnih splavih pa lahko motijo signalne poti in čiščenje patoloških beljakovin. Glede na to je sistemska lipidomika krvi postala priročno "okno" v presnovo možganov in transport lipidov, vključno s transportom dokozaheksaenojske kisline (DHA) in drugih omega-3 maščobnih kislin, ki so ključne za fluidnost membran in sinaptično delovanje.

Genetski dejavniki tveganja vključujejo APOE ε4, ki je tesno povezan s transportom lipidov in izkoriščanjem amiloida; vse več dokazov kaže, da se njegov vpliv lahko razlikuje pri ženskah in moških. Na primer, v longitudinalnih kohortah je bila povezava ε4 s kopičenjem tau proteina pri ženskah močnejša, vendar obstajajo tudi študije, ki dvomijo o univerzalnosti »pospešenega« ženskega scenarija – področje se aktivno izpopolnjuje. Obstaja samo en sklep: spolne razlike v presnovi lipidov, prenašanju APOE in njihovih interakcijah niso manjša podrobnost, temveč pomemben moderator tveganja in biomarkerji, ki jih je treba vnaprej vključiti v analize.

Na uporabni strani je pomembno vprašanje prehrane in omega-3 maščobnih kislin. DHA je strukturni lipid možganov, peri- in postmenopavzo pa spremljajo spremembe v lipidnem statusu; hkrati pa rezultati prehranskih dopolnil z omega-3 v neselektivnih skupinah kažejo mešane rezultate: od ničelnih učinkov do zmernih koristi v podskupinah. Zato se trend premika k personalizaciji preskušanj – izbiri po spolu in začetni lipidomiki (pomanjkanje visoko nenasičenih lipidov), kar je logično glede na nedavne podatke o zmanjšanju ravni nenasičenih lipidov, zlasti pri ženskah z astmo. Ta pristop poveča možnost, da se učinek pojavi tam, kjer je biološko pričakovan, in ne da se "izpere" v heterogenih vzorcih.

Kako je bilo to preizkušeno?

Raziskovalci so vzeli vzorce plazme od ljudi s potrjeno Alzheimerjevo boleznijo, MCI in kognitivno neokrnjenih kontrolnih oseb ter analizirali na stotine posameznih lipidov z masno spektrometrijo (panel več večjih družin, od fosfolipidov do sfingolipidov in triacilglicerolov). Poleg primerjave posameznih molekul so uporabili tudi mrežno analizo lipidnih "modulov" in mediacijske teste, da bi ocenili, ali so opažene povezave pojasnjene z obvodi prek holesterola/LDL/apoB. Ključno je, da ključnih signalov, značilnih za ženske (pomanjkanje visoko nenasičenih fosfolipidov in presežek nasičenih), niso posredovali klasični lipidni označevalci transporta holesterola.

Glavne ugotovitve

• Ženske z astmo: ↓ lipidne družine z visoko nenasičenimi maščobnimi kislinami (pogosto DHA/EPA-podobne "omega"), ↑ nasičene lipide; razlike so pomembne na ravni posameznih molekul in modulov.
• Moški: med bolniki in zdravimi kontrolnimi osebami niso bile ugotovljene primerljive spremembe, kar kaže na spolno specifično biologijo bolezni.
• Ne prek "običajnega" holesterola: učinki nenasičenih fosfolipidov na tveganje/status Alzheimerjeve bolezni niso bili posredovani prek LDL/apoB/skupnega holesterola.
• Obseg: Analiza je zajela na stotine lipidnih vrst na isti platformi, s poudarkom tako na ravni družin kot na ravni posameznih molekul.

Zakaj je to pomembno?

Lipidi so osnova za nevronske membrane, sinapse, mielin in delovanje mikroglije; že dolgo je jasno, da so presnova lipidov in geni, ki jo uravnavajo (npr. APOE), vključeni v patogenezo Alzheimerjeve bolezni. Novo delo dodaja ključno podrobnost: pri ženskah so sistemska "ogledala" lipidnega statusa (krvi) premaknjena posebej proti pomanjkanju nenasičenih lipidov, ki so ključni za fluidnost membrane, nevroinflamatorno aktivnost in čiščenje beljakovinskih agregatov. To bi lahko pomagalo razložiti, zakaj ženske pogosteje zbolevajo in/ali postajajo bolj bolne, in nakazuje na spolno stratifikacijo v prihodnjih preventivnih in terapevtskih študijah (vključno s prehranskimi intervencijami).

To je opazovalna študija krvi, ne intervencijsko preskušanje prehranskih dopolnil. Povezava »manj omega maščob v krvi ↔ večje tveganje/resnost bolezni« ni enaka vzročnosti. Avtorji neposredno navajajo, da so ugotovitve razlog za ciljno usmerjene randomizirane kontrolirane študije (RCT), ne pa priporočilo za »takojšnje jemanje ribjega olja za vse«. Poleg tega so prejšnje RCT omega-3, »mešane« po spolu in stadiju, dale dvoumne rezultate glede kognitivnih izidov – morda prav zaradi pomanjkanja izbire biomarkerjev glede na spol.

Kaj bi to lahko pomenilo v praksi

• Potencialna ciljna publika za prihodnje randomizirane kontrolirane študije: ženske z nizko ravnjo nenasičenih lipidov v krvi (določeno z lipidomsko skupino) v fazah premorbidnih težav ali MCI.
• Katere posege je logično preveriti:
  • dieta - ribe hladnega morja 2-3 krat na teden, sredozemska/atlantska prehrana;
  • dodajanje DHA/EPA (odmerki/oblike bodo izbrani z zasnovo RCT);
  • kombinirane strategije (dieta + vadba + nadzor žilnih dejavnikov), vendar s stratifikacijo po spolu in lipidomiki.
• Katere označevalce spremljati: lipidne plošče v plazmi, nevrofilamenti (NfL), GFAP, p-tau (kot nadomestki za nevrodegeneracijo/nevrovne vnetja) - prilagojeno glede na spol.

Kje se to ujema s prejšnjo znanostjo?

• Tudi v predkliničnih in postmortalnih študijah so pri Alzheimerjevi bolezni ugotovili premike v možganskem lipidomu; pregledni članki poudarjajo vlogo fosfolipidov, sfingolipidov, holesterola in lipidnih kapljic v mikrogliji. Novost je jasna spolna asimetrija v krvi velikega kliničnega nabora.
• Ista šola je že prej poročala o povezavi med nenasičenimi maščobnimi kislinami in Alzheimerjevo boleznijo; trenutna publikacija potrjuje trditev o "omega" maščobnih kislinah kot ranljivi točki in poudarja ženske.

Omejitve

• Presečna zasnova: ni mogoče trditi, da pomanjkanje nenasičenih lipidov predhodi bolezni. Potrebni so longitudinalni podatki.
• Etnična heterogenost in posplošljivost: Neodvisni strokovnjaki pozivajo k testiranju učinka v bolj raznolikih populacijah.
• Prehrana v primerjavi s presnovo: Nizka raven omega maščobnih kislin v krvi ni le znak premajhnega uživanja hrane, temveč tudi spremenjena izraba/transport lipidov pri boleznih in po menopavzi. Potrebne so mehanistične študije.

Kaj bo znanost storila naprej?

• Randomizirana klinična preskušanja, pri katerih je v zasnovo vključeno vključevanje po spolu in izhodiščnih lipidomskih parametrih (ženske z nizkimi ravnmi nenasičenih lipidov). Končne točke so kognitivne sposobnosti, funkcionalne lestvice ter biomarkerji v krvi in cerebrospinalni tekočini.
• Longitudinalne kohorte od srednjih let do starosti, da bi razumeli, kdaj se pri ženskah začne zmanjševati raven nenasičenih lipidov in kako je to povezano s hormonskim statusom.
• Mehanistično delo: kako natančno pomanjkanje visoko nenasičenih fosfolipidov vpliva na mikroglijo, sinapse, mielin in očistek Aβ/tau?

Vir raziskave: Wretlind A. et al. Lipidno profiliranje razkriva zmanjšanje nenasičenih lipidov pri ženskah z Alzheimerjevo boleznijo. Alzheimer's & Dementia, 20. avgust 2025. https://doi.org/10.1002/alz.70512