Pogled na naraščajočo nevarnost virusa opičjih ošpic

V članku, objavljenem v reviji Nature Microbiology, Bernard Moss iz Laboratorija za virusne bolezni pri Nacionalnem inštitutu za alergije in nalezljive bolezni povzema in razpravlja o razpoložljivih znanstvenih spoznanjih o virusu MPX, povzročitelju zoonoze črnih koz (prej znane kot "opičje koze"). Glede na nenadno in zaskrbljujoče globalno povečanje razširjenosti (z 38 prijavljenih primerov med letoma 1970 in 1979 na več kot 91.000 primerov med letoma 2022 in 2023) in prvo poročano dokumentacijo o spolnem prenosu (predvsem med moškimi, ki imajo spolne odnose z moškimi [MSM]), je bolezen zdaj vključena v Poročilo Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) o zunanjem stanju št. 30, ki poudarja potrebo po boljšem razumevanju virusa za boj proti novim primerom.

Ta pregledna študija preučuje biologijo in genetiko MPXV, njegovo epidemiologijo, potencialne živalske rezervoarje, funkcionalno genetiko in potencial za uporabo živalskih modelov v raziskavah za omejitev širjenja bolezni. Članek poudarja pomanjkanje trenutnih znanstvenih spoznanj na tem področju in potrebo po dodatnih raziskavah za pojasnitev mehanizmov interakcije bolezni z ljudmi, s poudarkom na interpretaciji mehanizmov delovanja treh znanih tipov MPXV (1, 2a in 2b).

Kaj je MPXV in zakaj so zdravniki zaskrbljeni zaradi tega stanja?

Virus opičjih koz (MPXV) je povzročitelj zoonoze iz družine poksvirusov, ki spada v rod Orthopoxvirus (poddružina Chordopoxvirinae). Je tesno povezan z virusom variola (VARV, povzročitelj črnih koz), virusom kravjih koz (CPXV) in virusom ektomelije (ECTV, povzročitelj mišjih koz pri glodalcih). MPXV je bil prvič izoliran in opisan pri opicah cynomolgus v ujetništvu leta 1958, okužbe pri ljudeh pa so bile v osrednji in zahodni Afriki odkrite v zgodnjih sedemdesetih letih prejšnjega stoletja.

Čeprav niso klinično tako virulentne kot zdaj izkoreninjene črne koze, so črne koze znane po simptomih eritematoznih kožnih lezij, visoke vročine, vezikulopustularnih izbruhov in limfadenopatije. Poročali so, da se stopnja smrtnosti zaradi bolezni giblje od <3,6 % (Zahodna Afrika) do ~10,6 % (Srednja Afrika). Zaskrbljujoče je, da se je število prijavljenih primerov črnih koz dramatično povečalo, s 38 primerov med letoma 1970 in 1979 na več kot 91.000 primerov med letoma 2022 in 2023. Bolezen, ki je bila prej omejena na Srednjo in Zahodno Afriko, je bila zdaj odkrita v Združenem kraljestvu, Izraelu, Združenih državah Amerike, Singapurju in (od novembra 2023) v 111 državah po vsem svetu.

Zaradi naraščajoče globalne razširjenosti, odkrivanja prenosa z človeka na človeka in naraščajoče globalne umrljivosti (167 potrjenih smrti med letoma 2022 in 2023) je Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) MPXV razglasila za "izredne razmere v javnem zdravju mednarodnega pomena" in ga vključila v Poročilo o zunanji situaciji št. 30. Žal je kljub dolgi zgodovini bolezni raziskav o MPXV še vedno malo. Namen tega pregleda je sintetizirati, zbrati in razpravljati o razpoložljivi znanstveni literaturi o epidemiologiji treh znanih kladov MPXV, da bi zdravnikom in oblikovalcem politik zagotovili informacije, potrebne za zajezitev širjenja bolezni in morebitno doseganje izkoreninjenja, podobnega izkoreninjenju črnih koz.

Biologija, genetika in funkcionalna genetika MPXV

Kot vsi drugi virusi črnih koz je tudi MPXV velik, dvoverižni DNK virus, ki za preživetje in replikacijo uporablja citoplazmo svojih (običajno sesalskih) gostiteljskih celic. Glede na pomanjkanje študij, specifičnih za MPXV, velik del našega razumevanja biologije MPXV temelji na opazovanjih biologije, epidemiologije in funkcionalne genetike cepivnega virusa (VACV). Na kratko, virus se najprej veže na gostiteljsko celico, se zlije s celičnimi membranami in nato sprosti svoje jedro v celično citoplazmo. To sproščanje sproži transkripcijo virusnih mRNA, ki kodirajo 1. encime za replikacijo virusnega genoma, 2. vmesne transkripcijske mRNA in 3. površinske beljakovine za izogibanje in obrambo gostiteljevega imunskega sistema.

„Stopnjo evolucije virusa določa predvsem stopnja mutacij. DNK polimeraza, ki preverja poksvirus, ima nizko stopnjo napak, analize VARV pri ljudeh in MPXV pri šimpanzih pa kažejo na 1 × 10⁻⁶ oziroma 2 × 10⁻⁶ nukleotidnih substitucij na mesto na leto. Ta stopnja je bistveno nižja od 0,8–2,38 × 10⁻⁶ oziroma 2 × 10⁻⁶ nukleotidnih substitucij na mesto na leto, ocenjenih za SARS-CoV-223 oziroma virus gripe24. Študije in vitro kažejo, da lahko prehodna podvajanja genov (znana kot model harmonike) predhodijo nadaljnjim mutacijskim dogodkom pri ortopoksvirusih, kar omogoča pospešeno prilagajanje protivirusni obrambi gostitelja.“

Nedavne genetske študije so pokazale, da je prej domnevni en sam sev MPXV dejansko sestavljen iz treh kladov – klada 1, ki ga večinoma najdemo v državah Srednje Afrike, ter kladov 2a in 2b, ki ju večinoma najdemo v Zahodni Afriki. Genomske razlike med kladi se gibljejo od 4 do 5 % (klad 1 v primerjavi s kladoma 2a/2b) in ~2 % med kladoma 2a in 2b.

"Večina razlik med kladami so nesinonimni nukleotidni polimorfizmi in lahko potencialno vplivajo na replikacijo ali interakcijo z gostiteljem. Vendar pa se skoraj vsi geni v kladah I, IIa in IIb zdijo nedotaknjeni, kar kaže ohranjena dolžina genov za interakcijo z gostiteljem."

Študije funkcionalne genetike so pokazale, da delecije znatno zmanjšajo replikacijo virusa pri modelih primatov, ki niso človeški (NHP), vendar je to področje znanosti še v povojih in potrebne so nadaljnje raziskave, preden se lahko genetski posegi uporabijo za boj proti MPXV.

Epidemiologija in živalski rezervoarji

Pred nedavnimi svetovnimi izbruhi v letih 2018–19 in 2022–23 so bili primeri MPOX večinoma omejeni na osrednjo in zahodno Afriko. Vendar pa zaradi civilnih konfliktov v regiji, pomanjkanja zdravstvenih centrov za testiranje na oddaljenih podeželskih območjih in napačne identifikacije MPOX kot črnih koz pred njenim izkoreninjenjem velja, da so ocene razširjenosti MPOX podcenjene.

„Poročanje o primerih, ki je v DR Kongo obvezno, vendar ni potrjeno, je pokazalo naraščajoč trend: od 38 v letih 1970–1979 na 18.788 v letih 2010–2019 in 6.216 v letu 2020. Od 1. januarja do 12. novembra 2023 je bilo prijavljenih 12.569 primerov. Manj primerov je bilo prijavljenih v drugih srednjeafriških državah, vključno s Srednjeafriško republiko, Kamerunom, Kongom, Gabonom in Južnim Sudanom, kjer poročanje ni obvezno. Domneva se, da se primarna zoonotska okužba pojavi z lovom, predelavo ali uživanjem divjih živali v tropskih gozdovih.“

Živalski rezervoarji veljajo za najpogostejši način prenosa MPXV, naslednji najpogostejši pa so moški, ki imajo spolne odnose z moškimi (MSM). Čeprav so bile azijske opice v ujetništvu vir prvega identificiranega MPXV, študije divjih opic niso uspele odkriti okuženih populacij v Aziji. Nasprotno pa so bile v nižavjih osrednje in zahodne Afrike najdene velike populacije glodalcev (običajno drevesnih), opic in netopirjev, okuženih z boleznijo. Najvišja razširjenost je bila ugotovljena pri glodalcih iz rodov Funisciuris in Heliosciuris, ki veljajo za glavne zoonotske rezervoarje bolezni.

Kljub temu, da je od odkritja MPXV minilo že več desetletij, je naše znanje o bolezni in njenih virusnih mehanizmih še vedno zelo nezadostno. Nadaljnje raziskave biologije MPXV, zlasti njegovega izogibanja imunskemu sistemu gostitelja in interakcij, bi pomagale omejiti njegov prenos, zlasti v Afriki.

"Za boljše obvladovanje ali celo preprečevanje prihodnjih izbruhov MPXV je potrebna bolj pravična porazdelitev cepiv in terapevtskih sredstev, boljše razumevanje epidemiologije MPXV, identifikacija živalskih rezervoarjev MPXV, ki lahko prenašajo MPXV na ljudi, in boljše razumevanje prenosa s človeka na človeka."