Pomen ritmičnosti imunskega sistema za rast tumorjev

Znanstveniki z Univerze v Ženevi in Univerze Ludwig Maximilian v Münchnu s preučevanjem sprememb imunskega sistema tumorjev čez dan dokazujejo njihov vpliv na diagnozo in zdravljenje bolnikov.

Najbolj obetavna protitumorska zdravljenja, ki so trenutno na voljo, so imunoterapije, katerih cilj je okrepiti imunski sistem bolnikov v boju proti raku. Vendar pa je kljub visoki učinkovitosti teh metod v nekaterih primerih njihov uspeh včasih razočarajoč. Kako je mogoče pojasniti to variabilnost?

V prejšnjih študijah je ekipa z Univerze v Ženevi (UNIGE) in Univerze Ludwig Maximilian v Münchnu (LMU) ugotovila, da je ritmičnost imunskega sistema pomembna za rast tumorja. Isti znanstveniki so zdaj pokazali, da se imunski profil tumorjev bistveno razlikuje glede na čas dneva, ko se izvajajo biopsije.

Te začasne spremembe lahko vodijo do napačne diagnoze in neustreznega zdravljenja. Poleg tega se lahko nekatere prej prezrte terapevtske tarče izkažejo za ključne za boj proti bolezni. Ugotovitve, objavljene v reviji Cell, bi lahko imele pomembne posledice za klinično oskrbo in odkrivanje zdravil.

Leta 2022 je raziskovalna skupina pod vodstvom Christopha Scheiermanna, profesorja na Oddelku za patologijo in imunologijo ter Centra za raziskave vnetij na Medicinski fakulteti UNIGE in Univerzi v Münchnu, opazila nepričakovan pojav: rast in resnost tumorjev sta bili povezani s cirkadianim ritmom imunskih celic. »Toda da bi te rezultate uporabili v kliničnem kontekstu, smo morali razumeti njihove podrobnosti v modelu, ki je blizu realnosti,« pravi Scheiermann.

Da bi to dosegli, so znanstveniki skupini miši injicirali melanomske celice in nato dva tedna kasneje ob različnih urah dneva zbrali nastale tumorje. Glede na čas dneva in s tem na imunsko aktivacijo živali se je število imunskih celic, pa tudi njihova vrsta in značilnosti, znatno razlikovalo. To ima lahko pomembne posledice v kliničnih okoljih.

Vir: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

»V bolnišnici pacienti opravijo biopsijo, da se ugotovi tumor in njegove imunske značilnosti,« pojasnjuje Scheierman. »Zdravljenje, zlasti imunoterapija, se nato določi na podlagi te ocene. Glede na čas biopsije je lahko število infiltriranih imunskih celic zelo veliko – in tumor se razvrsti kot 'vroč' – ali zelo nizko ('hladen'), čeprav gre za isti tumor. Če se biopsija opravi ob napačnem času, lahko to privede do napačne diagnoze.«

Pogled na čas imunoterapij

Da bi se čim bolj približali klinični realnosti, so znanstveniki pri svojih skupinah miši uporabili dve odobreni in široko uporabljeni terapiji: celice CAR-T (posebej zasnovane za prepoznavanje in ciljanje na tumorsko specifične beljakovine) in zaviralce imunskih kontrolnih točk, ki zavirajo naravne zavore imunskega sistema, da bi spodbudili njegovo aktivacijo proti tumorjem.

»Če so bila ta zdravljenja dana ob napačnem času, niso imela učinka. Če so bila dana ob pravem času, se je lahko tumorsko breme znatno zmanjšalo,« pojasnjuje Scheierman. »Število imunskih celic, ki so prisotne ali odsotne v tumorju, je dejavnik, vendar so pomembne tudi njihove značilnosti in vedenje.«

Dejansko je glede na modulacijo molekularnih elementov, ki se uporabljajo za ustvarjanje teh zdravljenj, čas njihove uporabe ključnega pomena. Ob pravem času so celice, ki jih je treba uničiti, takoj prepoznane. Ob nepravem času so ciljne molekule izražene na nižji ravni in zdravilo nima učinka.

Prilagoditev urnikov in metod zdravljenja

Te študije na miših podpirajo analize stopenj preživetja bolnikov po imunoterapijah. Jutranje zdravljenje – na vrhuncu imunske aktivacije pri ljudeh – je sistematično povezano z boljšo stopnjo preživetja. Načrtovane so študije za oceno vpliva spremembe časa presejanja in zdravljenja na bolnike. Drugi projekti bodo raziskali potencialne tarče zdravil, ki so bile doslej podcenjene.

Poleg tega imajo ta odkritja o imunskih ritmih še širše posledice: v smislu personalizirane medicine, na eni strani, za prilagoditev terapevtskih pristopov časovnim profilom bolnikov (10–20 % ljudi ima biološki ritem, ki se ne ujema s splošno populacijo), in v kontekstu drugih patologij, zlasti avtoimunskih bolezni.