Preučevanje mehanizma kožnih izpuščajev, ki jih povzročajo zdravila

Čeprav zdravila bolnikom pogosto pomagajo pri okrevanju ali izboljšanju njihovega stanja, milijoni ljudi po vsem svetu vsako leto trpijo zaradi nepredvidljivih toksičnih reakcij na zdravila. Zlasti pogosti so izpuščaji zaradi drog, ki se kažejo s simptomi, kot so rdečina, mehurji in srbenje kože.

Hudi izpuščaji zaradi drog lahko postanejo smrtno nevarni in imajo dolgotrajne posledice. Zato je razumevanje, kako in zakaj nastanejo izpuščaji zaradi drog, pomembno področje raziskav v medicini.

V ta namen so prejšnje študije identificirale specifične različice v določenih genih kot potencialne povzročitelje izbruhov drog. Znanstveniki verjamejo, da so geni, ki kodirajo humani levkocitni antigen (HLA), protein, izražen na površini belih krvnih celic, ki ima pomembno vlogo v imunskem sistemu, vpleteni v izpuščaje zaradi drog. Vendar trenutne teorije ne morejo razložiti, zakaj se izbruhi zdravila, povezani s HLA, običajno pojavijo na koži in ne v več organih po telesu.

Da bi odpravili to vrzel v znanju, je raziskovalna skupina, vključno s člani fakultete Shigeki Aoki, Kousei Ito in Akira Kazaoka s podiplomske šole za medicinske in farmacevtske vede Univerze Chiba, izvedla poglobljeno študijo o razmerju med HLA in izbruhi drog. Njihovi rezultati so bili objavljeni v PNAS Nexus.

Raziskovalci so najprej izvedli vrsto poskusov na mišjih keratinocitih, ki so glavna vrsta celic v koži. Ti keratinociti so bili spremenjeni tako, da izražajo specifično različico gena HLA, imenovanega HLA- B57:01, ki se specifično veže na protivirusno zdravilo abakavir. Te rezultate so nato potrdili pri gensko spremenjenih miših, ki izražajo HLA- B57:01 in so bile izpostavljene abakavirju.

Raziskovalci so ugotovili, da so keratinociti, ki izražajo HLA-B*57:01 in so bili izpostavljeni abakavirju, pokazali stresne odzive endoplazmatskega retikuluma (ER), kot je takojšnje sproščanje kalcija v citosol in povečano izražanje proteina toplotnega šoka 70 (HSP70). Opazili so tudi povečano proizvodnjo citokinov in migracijo imunskih celic. Izpostavljenost abakavirju je povzročila napačno zlaganje HLA v ER, kar je povzročilo stres pri ER.

Poleg tega so raziskovalci ugotovili, da je mogoče stres pri ER zmanjšati z uporabo 4-fenilbutirata (4-PB). Z odpravo tega stresa jim je uspelo zatreti pojav hudih simptomov izpuščaja zaradi drog. To novo znanje bi lahko zagotovilo osnovo za inovativne možnosti zdravljenja izpuščajev zaradi zdravil.

Toda v kakšnem nasprotju so te nove informacije s tem, kar je bilo že znano o HLA?

"Molekule HLA so sestavni del našega imunskega sistema, običajno predstavljajo tuje antigene belim krvnim celicam, ki te antigene ocenijo kot lastne ali nelastne. V tej uveljavljeni vlogi HLA običajno igrajo manjšo vlogo," pojasnjuje dr.. Aoki.

"Vendar pa naša študija poudarja novo funkcijo molekule HLA v kožnih celicah. Ugotovili smo, da lahko določen genotip HLA v keratinocitih prepozna nekatera zdravila kot tuja, kar povzroči stresni odziv endoplazmatskega retikuluma."

Rezultati te študije skupaj razkrivajo novo vlogo proteinov HLA pri odkrivanju in odzivanju na potencialne grožnje v kožnih celicah. Tako lahko njihove funkcije daleč presegajo preprosto predstavitev antigenov imunskemu sistemu. Poleg tega, glede na to, da je posameznikovo različico HLA mogoče določiti z genetskim testiranjem, lahko ta raziskava pomaga razviti preventivne ukrepe in diagnostične metode proti hudim neželenim učinkom zdravil.

Po mnenju dr. Aokija je to v skladu s trenutnimi usmeritvami in trendi v medicinski znanosti. "Čez 10 let pričakujemo, da bomo vstopili v obdobje 'celotnega genoma', ko bo personalizirana medicina, ki temelji na posameznih genomih, postala standardna praksa," komentira.

"Na podlagi rezultatov te študije verjamemo, da bo celovito razumevanje mehanizma, na katerem temeljijo neželeni učinki zdravil, odvisni od HLA, omogočilo varno zdravstveno oskrbo, hkrati pa omogočilo bolnikom, da se izognejo nepotrebnemu trpljenju zaradi stranskih učinkov."

Na splošno lahko prihodnje raziskave na tem področju čim bolj zmanjšajo pojav izpuščajev zaradi drog in ljudi rešijo pred morebitnimi smrtnimi neželenimi učinki zdravil.