Psihedeliki imajo lahko terapevtske koristi zaradi učinkov na serotoninske receptorje

Raziskovalci na medicinski fakulteti Icahn na Mount Sinai so osvetlili kompleksne mehanizme, s katerimi se vrsta psihedeličnih zdravil veže na serotoninske receptorje in jih aktivira, da bi ustvarila potencialne terapevtske učinke pri bolnikih z nevropsihiatričnimi motnjami, kot sta depresija in anksioznost.

V študiji, objavljeni v reviji Nature, je ekipa poročala, da nekatere psihedelične droge interagirajo s slabo razumljenim članom družine serotoninskih receptorjev v možganih, znanim kot 5-HT1A, in tako pri živalskih modelih dosežejo terapevtske koristi.

"Psihedeliki, kot sta LSD in psilocibin, so v kliničnih preskušanjih z obetavnimi zgodnjimi rezultati, čeprav še vedno ne razumemo, kako medsebojno delujejo z različnimi molekularnimi tarčami v možganih, da bi dosegli svoje terapevtske učinke," pravi prva avtorica Audrey Warren, doktorska kandidatka na podiplomski šoli za biomedicinske znanosti Icahn na Mount Sinai.

"Naša študija prvič poudarja, kako serotoninski receptorji, kot je 5-HT1A, verjetno modulirajo subjektivne učinke psihedeličnih izkušenj in igrajo tudi potencialno ključno vlogo pri njihovem klinično opaženem terapevtskem izidu."

LSD in 5-MeO-DMT, psihedelik, ki ga najdemo v izločku krastače iz reke Colorado, sta znana po svojih halucinogenih učinkih prek serotoninskega receptorja 5-HT2A, čeprav ti drogi aktivirata tudi 5-HT1A, dokazano terapevtsko tarčo za zdravljenje depresije in tesnobe.

V tesnem sodelovanju s soavtorjem Daliborjem Samesom, profesorjem na Oddelku za kemijo Univerze Columbia, je ekipa sintetizirala in testirala derivate 5-MeO-DMT v testih celične signalizacije in s krioelektronsko mikroskopijo, da bi identificirala kemične komponente, ki najverjetneje povzročijo prednostno aktivacijo 5-HT1A pred 5-HT2A.

Ta pristop je privedel do odkritja, da je spojina, imenovana 4-F,5-MeO-PyrT, najbolj selektivna za 5-HT1A v seriji. Lyonna Parise, dr., inštruktorica v laboratoriju Scotta Russa, dr., direktorja Centra za afektivno nevroznanost in Icahn Centra za raziskave možganov in telesa na Mount Sinai, je nato to vodilno spojino testirala na mišjem modelu depresije in pokazala, da ima 4-F,5-MeO-PyrT antidepresivni učinek, ki ga učinkovito modulira 5-HT1A.

"Platformo 5-MeO-DMT/serotonin smo lahko natančno prilagodili, da bi dosegli maksimalno aktivnost na vmesniku 5-HT1A in minimalno aktivnost na 5-HT2A," pojasnjuje višji avtor Daniel Wacker, dr., izredni profesor farmakoloških znanosti in nevroznanosti na Medicinski fakulteti Icahn na Mount Sinai.

"Naše ugotovitve kažejo, da receptorji, ki niso 5-HT2A, ne le modulirajo vedenjske učinke psihedelikov, temveč lahko tudi pomembno prispevajo k njihovemu terapevtskemu potencialu. Pravzaprav smo bili prijetno presenečeni nad močjo tega prispevka k 5-MeO-DMT, ki se trenutno preizkuša v več kliničnih preskušanjih za zdravljenje depresije. Verjamemo, da bo naša študija vodila k boljšemu razumevanju kompleksne farmakologije psihedelikov, ki vključuje številne vrste receptorjev."

Znanstveniki z univerze Mount Sinai so s krioelektronsko mikroskopijo posneli podrobne fotografije serotoninskega receptorja in klinično potrjene tarče zdravila 5-HT1A, da bi pokazali, kako se vežejo psihedeliki LSD in 5-MeO-DMT ter 5-HT1A-selektivni derivat 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT). Ekipa je tudi ugotovila, da 4-F, 5-MeO-DMT izvaja antidepresivne učinke pri mišjih modelih prek 5-HT1A, kar lahko prispeva k terapevtskim učinkom psihedelikov, opaženim v kliničnih preskušanjih. Avtorja: Audre Warren, doktorica znanosti, farmakologija, in Daniel Wacker, izredni profesor farmacevtskih znanosti in nevroznanosti.

Raziskovalci upajo, da bodo njihove prelomne ugotovitve kmalu pripeljale do razvoja novih psihedeličnih zdravil, ki nimajo halucinogenih lastnosti trenutnih zdravil. Pričakovanja spodbuja odkritje, da je njihova vodilna spojina, najbolj selektiven analog 5-HT1A, 5-MeO-DMT, pokazala antidepresivne učinke brez halucinacij, povezanih s 5-HT2A.

Drug neposredni cilj znanstvenikov je preučiti učinke 5-MeO-DMT v predkliničnih modelih depresije (glede na omejitve raziskav, ki vključujejo psihedelične droge, so bile študije z derivati 5-MeO-DMT omejene na živalske modele).

"Dokazali smo, da imajo psihedeliki kompleksne fiziološke učinke, ki vključujejo številne različne tipe receptorjev," poudarja prvi avtor Warren, "in zdaj smo pripravljeni graditi na tem odkritju, da bi razvili izboljšano terapijo za širok spekter psihiatričnih motenj."