Ugotovljeno je bilo, da cilj nevtralizira toksične beljakovine pri Parkinsonovi bolezni
Zadnji pregled: 14.06.2024
Vsa vsebina iLive je pregledana ali preverjena, da se zagotovi čim večja dejanska natančnost.
Imamo stroge smernice za pridobivanje virov in samo povezave do uglednih medijskih strani, akademskih raziskovalnih institucij in, kadar je to mogoče, medicinsko pregledanih študij. Upoštevajte, da so številke v oklepajih ([1], [2] itd.) Povezave, ki jih je mogoče klikniti na te študije.
Če menite, da je katera koli naša vsebina netočna, zastarela ali drugače vprašljiva, jo izberite in pritisnite Ctrl + Enter.
Raziskovalci z UAB (Avtonomna univerza v Barceloni) so identificirali mesto v zgodnjih agregatih proteina alfa-sinukleina, ki ga je mogoče ciljno usmeriti, da bi preprečili, da bi postal strupena amiloidna vlakna, ki se kopičijo v možganih ljudi, ki trpijo za Parkinsonovo boleznijo. slog>.
Odkritje je bilo nedavno objavljeno v Journal of the American Chemical Society v študiji, ki poglablja razumevanje strukturnih lastnosti teh začetnih agregatov ali oligomerov in odpira vrata razvoju novih terapevtskih strategij za njihovo inaktivacijo.
Študijo so izvedli znanstveniki Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols in Irantzu Palhares z Inštituta za biotehnologijo in biomedicino (IBB) ter Oddelka za biokemijo in molekularno biologijo.
Agregacija alfa-sinukleina je značilna lastnost Parkinsonove bolezni in drugih sinukleinopatij. To je dinamičen proces, v katerem se protein sam sestavi in tvori oligomere, ki se sčasoma razvijejo v toksične amiloidne fibrile, ki se kopičijo v pacientovih možganih.
Oligomeri alfa-sinukleina igrajo ključno vlogo pri razvoju in napredovanju bolezni in so zato obetavne terapevtske in diagnostične tarče, zlasti v zgodnjih fazah bolezni. Vendar pa njihova prehodna in zelo dinamična narava omejuje preučevanje njihove strukture in otežuje razvoj terapij, katerih cilj je njihovo blokiranje.
V prejšnji študiji so znanstveniki ugotovili, da majhna molekula, bakterijski peptid PSMα3, zavira agregacijo alfa-sinukleina z vezavo na oligomere, blokira prehod fibril in zavira nevrotoksičnost. V tej študiji so ugotovili, kje, kako in kdaj pride do te vezave v oligomerih, pri čemer so identificirali ključno regijo za proces strukturne pretvorbe, povezane s patogenezo Parkinsonove bolezni.
"Identificirali smo strukturo zaporedja, ki je potrebna za pretvorbo oligomerov v fibrile, s čimer odpiramo novo področje za razvoj molekul, ki ciljajo na oligomere. Z uporabo tega področja lahko razvijemo nove molekule, ki posnemajo lastnosti PSMα3 z veliko večja afiniteta in moč, «pojasnjuje Ventura, direktor raziskovalne skupine za zvijanje beljakovin in konformacijske bolezni pri IBB in koordinator študije.
S kombinacijo strukturnih, biofizikalnih in biokemičnih analiz so raziskovalci ugotovili, da PSMα3 deluje tako, da se veže na en konec alfa-sinukleina (N-konec), ki uravnava proces pretvorbe oligomerov v fibrile. Ko je peptid vezan, pokriva dve majhni sosednji regiji proteina, P1 in P2, ki sta se izkazali za kritični za ta patološki prehod.
"Ta regija je idealna terapevtska tarča, ker jo peptidi prepoznajo samo v oligomerih; to nam omogoča, da ciljamo na agregate, ne da bi vplivali na funkcionalno monomerno obliko alfa-sinukleina, ki je bistvenega pomena za normalno delovanje možganov," pravi Ventura.
p>Študija ima tudi posledice za napredek našega razumevanja molekularnih mehanizmov dedne oblike Parkinsonove bolezni. Ta oblika, ki običajno prizadene ljudi v mlajših letih, je pogosto povezana z mutacijami, ki se nahajajo v P2 regiji alfa-sinukleina, kot je mutacija G51D, ki povzroča eno najbolj agresivnih oblik bolezni.
Raziskovalci so pokazali, da mutacija G51D v prepoznani kritični regiji povzroča konformacijska nihanja, ki upočasnjujejo transformacijo oligomerov v fibrile. Posledica tega upočasnjevanja je kopičenje strupenih, dolgoživih oligomerov, ki jih molekularni nadzorniki neučinkovito predelajo in jih poskušajo razstaviti.
"Naše odkritje bi lahko pripeljalo do razvoja specifičnih peptidov, ki lahko ciljajo na te mutirane oblike alfa-sinukleina, in s tem osebnega pristopa k terapiji za tiste, ki trpijo za dedno obliko Parkinsonove bolezni. Že delamo na razvoju te molekule," pravi Ventura.