Odkrita tarča za nevtralizacijo strupenih beljakovin pri Parkinsonovi bolezni

Raziskovalci z UAB (Avtonomna univerza v Barceloni) so v zgodnjih agregatih proteina alfa-sinukleina odkrili mesto, na katerega je mogoče ciljati, da preprečimo njegovo pretvorbo v strupene amiloidne fibrile, ki se kopičijo v možganih ljudi s Parkinsonovo boleznijo.

Odkritje je bilo nedavno objavljeno v reviji Journal of the American Chemical Society v študiji, ki poglablja razumevanje strukturnih lastnosti teh začetnih agregatov oziroma oligomerov in odpira vrata razvoju novih terapevtskih strategij za njihovo inaktivacijo.

Študijo so izvedli znanstveniki Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols in Irantzu Palhares z Inštituta za biotehnologijo in biomedicino (IBB) ter Oddelka za biokemijo in molekularno biologijo.

Agregacija alfa-sinukleinov je značilnost Parkinsonove bolezni in drugih sinukleinopatij. Gre za dinamičen proces, pri katerem se beljakovina sama sestavlja in tvori oligomere, ki se sčasoma razvijejo v strupene amiloidne fibrile, ki se kopičijo v bolnikovih možganih.

Alfa-sinukleinski oligomeri igrajo ključno vlogo pri razvoju in napredovanju bolezni in so zato obetavne terapevtske in diagnostične tarče, zlasti v zgodnjih fazah bolezni. Vendar pa njihova prehodna in zelo dinamična narava omejuje preučevanje njihove strukture in otežuje razvoj terapij, katerih cilj je njihovo blokiranje.

V prejšnji študiji so raziskovalci ugotovili, da majhna molekula, bakterijski peptid PSMα3, zavira agregacijo alfa-sinukleinov z vezavo na oligomere, s čimer blokira fibrilizacijo in zavira nevrotoksičnost. V tej študiji so ugotovili, kje, kako in kdaj do te vezave pride v oligomerih, ter identificirali ključno regijo za proces strukturne pretvorbe, povezan s patogenezo Parkinsonove bolezni.

"Ugotovili smo strukturno zaporedje, ki je potrebno za pretvorbo oligomerov v fibrile, s čimer smo odprli novo področje za razvoj molekul, ki ciljajo na oligomere. Z uporabo tega področja lahko oblikujemo nove molekule, ki posnemajo lastnosti PSMα3 z veliko večjo afiniteto in potenco," pojasnjuje Ventura, direktor raziskovalne skupine za zvijanje beljakovin in konformacijske bolezni pri IBB in koordinator študije.

Z združitvijo strukturnih, biofizikalnih in biokemijskih analiz so raziskovalci ugotovili, da PSMα3 deluje tako, da se veže na en konec alfa-sinukleina (N-terminus), ki uravnava proces pretvorbe oligomerov v fibrile. Ko se veže, peptid prekrije dve majhni sosednji regiji proteina, P1 in P2, za kateri se je izkazalo, da sta ključni za ta patološki prehod.

"Ta regija je idealna terapevtska tarča, ker jo peptidi prepoznajo le, če so del oligomerov, kar nam omogoča, da ciljamo na agregate, ne da bi pri tem vplivali na funkcionalno monomerno obliko alfa-sinukleina, ki je bistvena za normalno delovanje možganov," pravi Ventura.

Študija ima tudi posledice za boljše razumevanje molekularnih mehanizmov dedne oblike Parkinsonove bolezni. Ta oblika, ki običajno prizadene ljudi v mlajši starosti, je pogosto povezana z mutacijami, ki se nahajajo v regiji P2 alfa-sinukleina, kot je mutacija G51D, ki povzroča eno najbolj agresivnih oblik bolezni.

Raziskovalci so pokazali, da mutacija G51D v identificirani kritični regiji povzroča konformacijske nihanja, ki upočasnijo pretvorbo oligomerov v fibrile. Ta upočasnitev vodi do kopičenja strupenih, dolgoživih oligomerov, ki jih molekularni šaperoni, ki jih poskušajo razgraditi, neučinkovito obdelujejo.

»Naše odkritje bi lahko vodilo do razvoja specifičnih peptidov, ki lahko ciljajo na te mutirane oblike alfa-sinukleina, in s tem do personaliziranega pristopa k zdravljenju tistih, ki trpijo za dedno obliko Parkinsonove bolezni. Na razvoju teh molekul že delamo,« pravi Ventura.