Parkinsonova bolezen

Parkinsonova bolezen je idiopatska, počasi progresivna, degenerativna motnja osrednjega živčnega sistema, za katero so značilni hipokinezija, mišična rigidnost, tremor v mirovanju in posturalna nestabilnost.

Diagnoza temelji na kliničnih podatkih. Zdravljenje je levodopa in karbidopa, druga zdravila, v neodzivnih primerih pa kirurški poseg.

Parkinsonova bolezen prizadene približno 0,4 % prebivalstva, starejšega od 40 let, in 1 % prebivalstva, starejšega od 65 let. Povprečna starost ob pojavu bolezni je približno 57 let. Redko se Parkinsonova bolezen začne v otroštvu ali puberteti (juvenilni parkinsonizem).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vzroki za Parkinsonovo bolezen

Pri Parkinsonovi bolezni se število pigmentiranih nevronov v črni substanci, modrem locusu in drugih kateholaminergičnih jedrih možganskega debla iz neznanega razloga zmanjša. Izguba nevronov v črni substanci, ki so povezani z repatim jedrom in putamenom, zmanjša tudi količino dopamina v teh strukturah.

Sekundarni parkinsonizem je posledica izgube ali zaviranja delovanja dopamina v bazalnih ganglijih zaradi drugih degenerativnih bolezni, zdravil ali eksogenih toksinov. Najpogostejši vzrok je fenotiazin, tioksanten, butirofenon, drugi nevroleptiki, ki blokirajo dopaminske receptorje, ali rezerpin. Manj pogosti vzroki vključujejo zastrupitev z ogljikovim monoksidom, zastrupitev z manganom, hidrocefalus, organske poškodbe možganov (npr. tumorji in infarkti, ki prizadenejo srednje možgane ali bazalne ganglije), subduralni hematom, hepatolentikularno degeneracijo in idiopatsko degenerativno bolezen (npr. striatonigralno degeneracijo, multiplo sistemsko atrofijo). NMPTP (p-metil-1,2,3,4-tetrakloropiridin) je eksperimentalno zdravilo, sintetizirano med neuspešnimi poskusi pridobivanja meperidina. Pri parenteralni uporabi lahko povzroči hud ireverzibilni parkinsonizem. Parkinsonizem povzroča poškodba bazalnih ganglijev pri encefalitisu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Simptomi Parkinsonove bolezni

V večini primerov se simptomi Parkinsonove bolezni začnejo postopoma, s tremorjem v mirovanju (kot pri kotaljenju tablete) ene roke. Tremor je počasen in hrapav, najbolj izrazit v mirovanju, se zmanjšuje z gibanjem in je odsoten med spanjem, povečuje pa se s čustvenim stresom in utrujenostjo. Resnost tremorja se zmanjšuje v vrstnem redu roke - ramena - noge. Vključene so lahko žvečilne mišice, jezik, čelo in veke, vendar glas ni prizadet. Z napredovanjem bolezni lahko tremor postane manj opazen.

Pogosto se pojavi okorelost brez tremorja. Z napredovanjem okorelosti postajajo gibi vse počasnejši (bradikinezija), redkejši (hipokinezija) in vse težje jih je začeti (akinezija). Okornost in hipokinezija prispevata k razvoju mišičnih bolečin in občutka šibkosti. Obraz postane podoben maski, usta so odprta, mežikanje je redko. Bolniki so sprva videti depresivni zaradi "odsotnega" izraza obraza, osiromašenosti in upočasnjenosti mimike. Govor postane hipofoničen z značilno monotono dizartrijo. Hipokinezija in moteno gibanje distalnih mišic vodita do mikrografije (pisanje z zelo majhnimi črkami) in otežujeta vsakodnevno samooskrbo. Med pasivnimi gibi bolnikovih udov zdravnik čuti ritmične tresljaje (okorelost tipa zobatega kolesa).

Drža postane sključena. Opažene so težave pri začetku hoje, obračanju in ustavljanju; hoja postane šepava, koraki so kratki, roke so pokrčene, pripeljane do pasu in se med hojo ne zibljejo. Koraki se pospešijo in bolnik lahko skoraj teče, kar preprečuje padec (mleta hoja). Nagnjenost k padcu naprej (propulzija) ali nazaj (retropulzija) je povezana s premikom težišča zaradi izgube posturalnih refleksov.

Demenca in depresija sta pogosti. Pojavijo se lahko ortostatska hipotenzija, zaprtje ali težave z uriniranjem. Pogosto je težko požirati, kar lahko povzroči aspiracijo.

Bolniki ne morejo hitro izmenično izvajati različnih gibov. Občutek in moč sta običajno ohranjena. Refleksi so normalni, vendar jih je zaradi hudega tremorja in okorelosti težko izzvati. Seboroični dermatitis je pogost. Postencefalični parkinsonizem lahko spremljajo vztrajno odstopanje glave in oči (okulogirne krize), distonija, avtonomna nestabilnost in spremembe osebnosti.

Demenca pri Parkinsonovi bolezni

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Koda MKB-10

F02.3. Demenca pri Parkinsonovi bolezni (G20).

Običajno se razvije pri 15–25 % bolnikov s hudo Parkinsonovo boleznijo (degenerativno-atrofična bolezen ekstrapiramidnega sistema možganov; tremor, mišična rigidnost, hipokinezija). Znake očitnega kognitivnega primanjkljaja odkrijemo pri 14–53 % takih bolnikov. 

Klinična slika demence ni zelo specifična. Poleg obveznih nevroloških simptomov Parkinsonove bolezni se upoštevajo tudi osebnostne spremembe, ki jih v prvi vrsti določajo motnje v čustveno-motivacijski sferi, zmanjšana motivacija, aktivnost, čustvena osiromašenost, izolacija, nagnjenost k depresivno-hipohondričnim oblikam reagiranja. Pri diferencialni diagnostiki je treba upoštevati, da se podobne klinične manifestacije lahko pojavijo pri vaskularni (multiinfarktni) demenci, pri novotvorbah možganov.

Zdravljenje demence pri Parkinsonovi bolezni je specifično.

Glavno antiparkinsonsko zdravljenje se izvaja z zdravili L-DOPA, ki zmanjšujejo pomanjkanje dopamina. Dodajo se jim zdravila z antiholinergičnim delovanjem (amantadin 200–400 mg/dan 2–4 mesece) in zaviralci monoaminooksidaze (MAO)-B (selegilin 10 mg/dan dolgotrajno). Antiparkinsonska zdravila s holinolitičnim delovanjem so kontraindicirana v primerih, ko je demenca pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo posledica pridružitve Alzheimerjeve bolezni. Izogibati se je treba uporabi zdravil, ki zlahka povzročijo razvoj nevroleptičnega parkinsonizma. Treba se je zavedati velike verjetnosti razvoja psihotičnih stranskih učinkov med zdravljenjem z antiparkinsonskimi zdravili: zmedenost, psihomotorična vznemirjenost s strahom, halucinacijske motnje.

Pričakovani rezultati zdravljenja:

• zmanjšanje motenj gibanja;
• izboljšanje kakovosti življenja bolnika in ljudi, ki zanj skrbijo.

Rehabilitacijski ukrepi za blago in zmerno demenco vključujejo delovno terapijo, psihoterapijo in kognitivni trening. Posebej pomembno je, tako kot pri drugih oblikah demence, sodelovanje z družinskimi člani in zagotavljanje psihološke podpore ljudem, ki skrbijo za bolnika.

Potek bolezni je odvisen predvsem od resnosti nevroloških motenj. Prognoza se znatno poslabša, če je prisotna demenca.

Diagnoza Parkinsonove bolezni

Diagnoza se postavi na podlagi kliničnih podatkov. Značilen tremor v mirovanju, bradikinezija ali okorelost sprožajo vprašanje Parkinsonove bolezni. Bradikinezijo pri parkinsonizmu je treba razlikovati od upočasnjenih gibov in spastičnosti v primerih poškodbe kortikospinalnih poti. V slednjem primeru se razvije pareza (šibkost ali paraliza), predvsem v distalnih mišicah, prisotni pa so ekstenzorni plantarni refleksi (Babinskijev simptom). Spastičnost v primerih poškodbe kortikospinalne poti je kombinirana s povečanim mišičnim tonusom in globokimi tetivnimi refleksi; pri pasivnem raztezanju mišice se tonus poveča sorazmerno s stopnjo napetosti, nato pa nenadoma zmanjša (fenomen jackknife).

Diagnozo Parkinsonove bolezni potrdijo drugi značilni simptomi (npr. pogosto mežikanje, hipomimija, oslabljeni posturalni refleksi, značilne motnje hoje). Izoliran tremor brez drugih značilnih simptomov kaže na zgodnjo fazo bolezni ali drugo diagnozo. Pri starejših ljudeh je lahko zmanjšano spontano gibanje ali hoja z majhnimi koraki (revmatična) posledica depresije ali demence; takšne primere je težko ločiti od Parkinsonove bolezni.

Vzrok parkinsonizma se določi na podlagi bolnikove zdravstvene anamneze in slikovnih preiskav možganov. Pomembne so travmatska poškodba možganov, možganska kap, hidrocefalus, izpostavljenost zdravilom in toksinom ter anamneza drugih degenerativnih nevroloških bolezni.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Zdravljenje Parkinsonove bolezni

Zdravila za Parkinsonovo bolezen

Tradicionalno je prvo zdravilo levodopa, vendar mnogi menijo, da njena zgodnja uporaba pospeši razvoj stranskih učinkov in zmanjša občutljivost na zdravilo; če je mogoče, raje ne predpisujejo levodope na začetku, temveč uporabljajo antiholinergična zdravila, amantadin ali agoniste dopamina.

Levodopa, predhodnik dopamina, prehaja krvno-možgansko pregrado in vstopi v bazalne ganglije, kjer se dekarboksilira v dopamin. Sočasna uporaba zaviralca dekarboksilaze karbidope preprečuje katabolizem levodope, kar omogoča zmanjšanje njenega odmerka in s tem zmanjšanje neželenih učinkov.

Levodopa je najučinkovitejša proti bradikineziji in rigidnosti, čeprav tudi znatno zmanjša tremor. V blagih primerih lahko levodopa bolnika vrne v praktično normalno stanje in posteljnega bolnika prepelje na ambulantni režim.

Glavni centralni neželeni učinki levodope vključujejo nočne more, ortostatsko hipotenzijo, zaspanost, diskinezije in halucinacije ali delirij, zlasti pri starejših z demenco. Periferni neželeni učinki vključujejo slabost, bruhanje, hiperhidrozo, trebušne krče in tahikardijo. Odmerek, pri katerem se razvijejo diskinezije, se z nadaljnjim zdravljenjem zmanjšuje. Včasih že najmanjši odmerek, ki zmanjša simptome parkinsonizma, povzroči diskinezije.

Karbidopa/levodopa v različnih razmerjih je na voljo kot tablete 10/100, 25/100, 25/250, 25/100, 25/250 in tablete s podaljšanim sproščanjem 50/200 mg. Zdravljenje se začne s tableto 25/100 mg 3-krat na dan. Odmerek se povečuje vsakih 4–7 dni, dokler ni dosežen največji koristni učinek ali se pojavijo neželeni učinki. Neželene učinke zmanjšamo s postopnim povečevanjem odmerka in jemanjem zdravila med obroki ali po njih (obroki z visoko vsebnostjo beljakovin lahko poslabšajo absorpcijo levodope). Če prevladujejo periferni neželeni učinki, je treba odmerek karbidope povečati. Običajno je potrebnih 400–1000 mg/dan levodope v razdeljenih odmerkih vsakih 2–5 ur. Včasih je treba dnevni odmerek povečati na 2000 mg2.

Včasih je treba levodopo uporabiti za podporo motoričnih funkcij kljub halucinacijam ali deliriju, ki jih povzroča. Psihozo je včasih mogoče zdraviti s kvetiapinom ali klozapinom peroralno. Simptome parkinsonizma komaj poslabšata ali pa v manjši meri kot drugi nevroleptiki (npr. risperidon, olanzapin). Haloperidola se ne sme predpisovati. Začetni odmerek kvetiapina je 25 mg 1-2-krat na dan, nato se poveča za 25 mg vsakih 1-3 dni, če ga bolnik prenaša, do 800 mg/dan. Začetni odmerek klozapina je 12,5-50 mg 1-krat na dan, nato se poveča na 12,5-25 mg 2-krat na dan pod tedenskim spremljanjem klinične krvne slike 6 mesecev, nato pa se analiza opravi enkrat na 2 tedna.

1. Uporablja se tudi kombinacija levodope z zaviralcem dekarboksilaze benserazidom in zaviralci katehol metiltransferaze (KOMT).
2. Podobna taktika se uporablja pri uporabi kombiniranega zdravila benserazid/levodopa).

Po 2–5 letih zdravljenja z levodopo se v večini primerov pojavijo motorična nihanja (fenomen »vklop-izklop«), ki so lahko posledica zdravljenja z levodopo ali pa posledica osnovne bolezni. Posledično se obdobje izboljšanja po vsakem odmerku skrajša in ločimo lahko faze od hude akinezije do nenadzorovane hiperaktivnosti. Tradicionalno se ob pojavu takšnih nihanj levodopa predpisuje v minimalno učinkovitih odmerkih, intervali med odmerki pa se skrajšajo na 1–2 uri. Druga možnost so dodani agonisti dopamina, levodopa/karbidopa (200/50 mg) in selegilin.

Za monoterapijo začetnih stopenj parkinsonizma je amantadin 100 mg peroralno 1-3-krat na dan učinkovit v 50 % primerov; lahko se uporabi tudi za povečanje učinka levodope. Zdravilo poveča dopaminergično aktivnost in antiholinergične učinke. Po več mesecih monoterapije amantadin pogosto izgubi svojo učinkovitost. Amantadin lajša potek Parkinsonove bolezni pri uporabi nevroleptikov. Neželeni učinki amantadina vključujejo edem nog, simptomatsko livedo in zmedenost.

Agonisti dopamina neposredno aktivirajo dopaminske receptorje v bazalnih ganglijih. Uporabljajo se peroralni bromokriptin 1,25–50 mg dvakrat na dan, pergolid 0,05 mg 1-krat na dan do 1,5 mg 3-krat na dan, ropinirol 0,25–8 mg 3-krat na dan in pramipeksol 0,125–1,5 mg 3-krat na dan. Če se dajejo sami, so le redko učinkoviti več kot nekaj let, vendar so lahko učinkoviti v vseh fazah bolezni. Zgodnja uporaba teh zdravil v kombinaciji z nizkimi odmerki levodope upočasni nastanek diskinezij in pojava vklopa-izklopa, verjetno zato, ker agonisti dopamina stimulirajo dopaminske receptorje dlje kot levodopa. Ta vrsta stimulacije je bolj fiziološka in bolje ohranja receptorje. Agonisti dopamina so uporabni v poznih fazah, ko se odziv na levodopo zmanjša ali se pojavi pojav vklopa-izklopa. Neželeni učinki (npr. sedacija, slabost, ortostatska hipotenzija, motnje zavesti, delirij, psihoza) omejujejo uporabo agonistov dopamina. Zmanjšanje odmerka levodope zmanjša neželene učinke agonistov dopamina. Pergolid redko povzroči fibrozo (plevralne, retroperitonealne ali srčne zaklopke).

Selegilin, selektivni zaviralec monoaminooksidaze tipa B (MAOB), zavira enega od dveh glavnih encimov, ki razgrajujejo dopamin v možganih. Včasih, v primerih blagega vklopno-izklopnega fenomena, selegilin pomaga podaljšati učinek levodope. Če se selegilin uporabi zgodaj kot monoterapija, lahko potrebo po levodopi odloži za približno 1 leto. Z aktivacijo preostalega dopamina v zgodnji fazi bolezni ali z zmanjšanjem oksidativne presnove dopamina selegilin upočasni napredovanje bolezni. Odmerek 5 mg peroralno dvakrat na dan ne povzroči hipertenzivne krize po zaužitju sirov, ki vsebujejo tiramin, za razliko od neselektivnih zaviralcev MAO, ki blokirajo izoencima A in B. Čeprav je selegilin sam praktično brez stranskih učinkov, okrepi stranske učinke levodope (npr. diskinezije, psihotične učinke, slabost), kar narekuje zmanjšanje njegovega odmerka.

Razagilin, nov zaviralec MAOB, ki se ne presnavlja v amfetamin, se zdi učinkovit in dobro prenašan v kateri koli fazi bolezni. Ali ima razagilin le simptomatski ali/in nevroprotektivni učinek, še ni jasno.

Antiholinergična zdravila se lahko uporabljajo kot monoterapija v zgodnji fazi bolezni in kasneje za podporo delovanju levodope. Med njimi sta benztropin peroralno od 0,5 mg ponoči do 2 mg 3-krat na dan in triheksifenidil 2-5 mg peroralno 3-krat na dan. Antihistaminiki z antiholinergičnim učinkom so učinkoviti za zdravljenje tremorja (npr. difenhidramin 25-50 mg peroralno 2-4-krat na dan, orfenadrin 50 mg peroralno 1-4-krat na dan). Antiholinergična zdravila (npr. benztropin) lahko ublažijo težave s parkinsonizmom zaradi uporabe nevroleptikov. Triciklični antidepresivi z antiholinergičnim učinkom (npr. amitriptilin 10-150 mg peroralno pred spanjem) so učinkoviti v kombinaciji z levodopo. Odmerek antiholinergičnih zdravil se povečuje zelo počasi. Neželeni učinki antiholinergičnih zdravil, zlasti neprijetni v starosti, vključujejo: suha usta, zastajanje urina, zaprtje, motnje vida; zmedenost, delirij in motena termoregulacija zaradi zmanjšanega potenja.

Zaviralci katehol-O-metiltransferaze (COMT) (npr. entakapon, tolkapon) zavirajo razgradnjo dopamina in so zato učinkoviti v kombinaciji z levodopo. Možne so kombinacije levodope, karbidope in entakapona. Za vsak odmerek levodope se predpiše 200 mg entakapona enkrat na dan, vendar ne več kot 1600 mg/dan (na primer, če se levodopa uporablja 5-krat na dan, se enkrat na dan predpiše 1 g entakapona). Tolkapon se redko uporablja zaradi toksičnega učinka na jetra.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Kirurško zdravljenje Parkinsonove bolezni

Če bolezen kljub sodobni terapiji napreduje, se postavlja vprašanje kirurškega zdravljenja. Metoda izbire je visokofrekvenčna električna stimulacija subtalamičnega telesa. V primeru diskinezije, ki jo povzroča levodopa, se izvede stereotaktično uničenje posteroventralnega segmenta globus pallidus (palidotomija). Če bradikinezija, pojav "on-off" in diskinezija, ki jo povzroča levodopa, niso starejši od 4 let, potem operacija znatno zmanjša ustrezne težave. V primeru izrazitega tremorja je lahko učinkovita stimulacija medialnega ventralnega jedra talamusa. Izvajajo se poskusi z zdravljenjem, ki potencialno poveča vsebnost dopamina v možganih - presaditev embrionalnih dopaminskih nevronov.

Fizikalno zdravljenje Parkinsonove bolezni

Cilj je čim bolj povečati dnevne aktivnosti bolnikov s Parkinsonovo boleznijo. Redni program vadbe ali fizikalne terapije lahko pomaga izboljšati telesno stanje bolnikov in jih naučiti strategij spoprijemanja. Zaprtje je pogosto zaradi bolezni, antiparkinsonskih zdravil in zmanjšane aktivnosti, zato je treba upoštevati prehrano z veliko vlakninami. Pomagajo lahko prehranska dopolnila (npr. psilij) in blaga odvajala (npr. bisakodil 10–20 mg peroralno enkrat na dan).