Zaviralec, podoben zdravilu, je obetaven pri preprečevanju gripe

Danes so razpoložljiva zdravila proti gripi usmerjena proti virusu šele potem, ko je že vzpostavljena okužba, a kaj, če bi lahko zdravilo sploh preprečilo okužbo? Zdaj so znanstveniki na inštitutu Scripps in medicinski fakulteti Albert Einstein razvili molekule, podobne zdravilom, ki lahko naredijo prav to, tako da motijo prvo stopnjo okužbe z gripo. p>

Ti zaviralci blokirajo vstop virusa v dihalne celice telesa tako, da specifično ciljajo na hemaglutinin, beljakovino na površini virusov influence A. Te ugotovitve, objavljene v žurnalu Proceedings of the National Academy of Sciences, predstavljajo pomemben korak naprej pri razvoju zdravila, ki lahko prepreči okužbo z gripo.

»Poskušamo ciljati na prvo stopnjo okužbe z gripo, ker bi bilo bolje preprečiti okužbo, vendar lahko te molekule tudi uporabiti za zaviranje širjenja virusa po okužbi," pravi glavni avtor študije Ian Wilson, DPhil, profesor strukturne biologije na inštitutu Scripps.

Zaviralce je treba dodatno optimizirati in testirati, preden jih lahko ovrednotimo kot protivirusna zdravila pri ljudeh, vendar raziskovalci pravijo, da bi lahko te molekule končno pomagale pri preprečevanju in zdravljenju okužb s sezonsko gripo. Za razliko od cepiv zaviralcev verjetno ne bo treba posodabljati vsako leto.

Raziskovalci so predhodno identificirali majhno molekulo, F0045(S), z omejeno sposobnostjo vezave in zaviranja virusov gripe H1N1.

"Začeli smo z razvojem visoko zmogljivega testa vezave hemaglutinina, ki nam je omogočil hitro pregledovanje velikih knjižnic majhnih molekul in s tem postopkom našli glavno spojino F0045(S)," pravi glavni avtor študije dr. Dennis Wolan, višji glavni znanstvenik pri podjetje. Genentech in nekdanji docent na inštitutu Scripps.

V tej študiji je skupina poskušala optimizirati kemijsko strukturo F0045(S), da bi ustvarila molekule z boljšimi lastnostmi, podobnimi zdravilu, in bolj specifično sposobnostjo vezave na virus. Za začetek je Volanov laboratorij uporabil "kemijo klikov SuFEx", ki jo je uvedel dvakratni dobitnik Nobelove nagrade in soavtor dr. C. Barry Sharpless, da bi ustvaril veliko knjižnico kandidatov z različnimi modifikacijami izvirne strukture F0045(S). Pri skeniranju te knjižnice so raziskovalci identificirali dve molekuli – 4(R) in 6(R) – z boljšo sposobnostjo vezave v primerjavi s F0045(S).

Wilsonov laboratorij je nato generiral rentgenske kristalne strukture 4(R) in 6(R), vezanih na protein hemaglutinin influence, da bi identificiral vezavna mesta molekul, mehanizme njihove boljše vezavne sposobnosti in področja za izboljšave.

»Pokazali smo, da se ti zaviralci veliko močneje vežejo na virusni hemaglutininski antigen kot prvotna svinčena molekula,« pravi Wilson. "Z uporabo kemije klikanja smo dejansko razširili zmožnost spojin za interakcijo z virusom gripe, tako da so ciljale na dodatne žepe na površini antigena."

Ko so raziskovalci testirali 4(R) in 6(R) v celični kulturi, da bi potrdili njune protivirusne lastnosti in varnost, so ugotovili, da 6(R) ni strupen in ima več kot 200-krat izboljšano protivirusno aktivnost v celicah v primerjavi s F0045(S).

Nazadnje so raziskovalci uporabili ciljni pristop za nadaljnjo optimizacijo 6(R) in razvoj spojine 7, ki je pokazala še boljšo protivirusno sposobnost.

»To je najmočnejši zaviralec hemaglutinina z majhno molekulo, razvit do sedaj,« pravi glavna avtorica študije Seiya Kitamura, ki je na projektu delala kot podoktorska sodelavka na inštitutu Scripps in je zdaj docentka na medicinski fakulteti Albert Einstein.

V prihodnjih študijah skupina načrtuje nadaljnjo optimizacijo spojine 7 in testiranje inhibitorja na živalskih modelih gripe.

»Glede moči bo molekulo težko izboljšati, vendar je treba upoštevati in optimizirati številne druge lastnosti, kot so farmakokinetika, metabolizem in topnost v vodi,« pravi Kitamura.

Ker zaviralci, razviti v tej študiji, ciljajo samo na seve gripe H1N1, si raziskovalci prizadevajo tudi za razvoj podobnih zaviralcev za druge seve gripe, kot sta H3N2 in H5N1.