Inhibitor, podoben zdravilu, se kaže kot obetaven pri preprečevanju gripe

Trenutno dostopna zdravila proti gripi delujejo proti virusu šele, ko je okužba že vzpostavljena, kaj pa, če bi zdravilo lahko preprečilo okužbo že v samem začetku? Znanstveniki na inštitutu Scripps in Medicinski fakulteti Albert Einstein so zdaj razvili molekule, podobne zdravilom, ki lahko storijo prav to, in sicer vplivajo na prvo fazo okužbe z gripo.

Ti zaviralci preprečujejo vstop virusa v dihalne celice telesa tako, da specifično ciljajo na hemaglutinin, beljakovino na površini virusov influence A. Ugotovitve, objavljene v reviji Proceedings of the National Academy of Sciences, predstavljajo pomemben korak naprej pri razvoju zdravila, ki lahko prepreči okužbo z gripo.

»Trudimo se ciljati na prvo fazo okužbe z gripo, saj bi bilo bolje preprečiti okužbo že na začetku, vendar bi se te molekule lahko uporabile tudi za zaviranje širjenja virusa po okužbi,« pravi vodilni avtor študije Ian Wilson, doktor filozofije in profesor strukturne biologije na Inštitutu Scripps.

Zaviralci potrebujejo nadaljnjo optimizacijo in testiranje, preden jih je mogoče oceniti kot protivirusna sredstva pri ljudeh, vendar raziskovalci pravijo, da bi molekule sčasoma lahko pomagale preprečevati in zdraviti sezonske okužbe z gripo. In za razliko od cepiv zaviralcev verjetno ne bo treba posodabljati vsako leto.

Raziskovalci so predhodno identificirali majhno molekulo, F0045(S), z omejeno sposobnostjo vezave na viruse gripe H1N1 in njihovega zaviranja.

"Začeli smo z razvojem visokozmogljivega testa vezave hemaglutinina, ki nam je omogočil hitro pregledovanje velikih knjižnic majhnih molekul in s tem postopkom odkrili vodilno spojino F0045(S)," je dejal vodilni avtor študije Dennis Wolan, višji glavni znanstvenik na Genentechu in nekdanji izredni profesor na Inštitutu Scripps.

V tej študiji si je ekipa prizadevala optimizirati kemijsko strukturo F0045(S), da bi ustvarila molekule z boljšimi lastnostmi, podobnimi zdravilom, in bolj specifično sposobnostjo vezave na virus. Za začetek je laboratorij Wolan uporabil »kemijo klikov SuFEx«, ki jo je uvedel dvakratni Nobelov nagrajenec in soavtor K. Barry Sharpless, dr., da bi ustvaril veliko knjižnico kandidatov z različnimi različicami prvotne strukture F0045(S). S skeniranjem te knjižnice so raziskovalci identificirali dve molekuli – 4(R) in 6(R) – z boljšo vezavno afiniteto v primerjavi s F0045(S).

Wilsonov laboratorij je nato ustvaril rentgenske kristalne strukture 4(R) in 6(R), vezanih na protein influence hemaglutinin, da bi identificiral vezavna mesta molekul, mehanizme njihove boljše vezavne sposobnosti in področja za izboljšave.

»Pokazali smo, da se ti zaviralci veliko močneje vežejo na virusni hemaglutininski antigen kot prvotna vodilna molekula,« pravi Wilson. »Z uporabo klik-kemije smo dejansko razširili sposobnost spojin za interakcijo z gripo, tako da so ciljale na dodatne žepe na površini antigena.«

Ko so raziskovalci testirali 4(R) in 6(R) v celični kulturi, da bi potrdili njune protivirusne lastnosti in varnost, so ugotovili, da 6(R) ni toksičen in ima več kot 200-krat izboljšano protivirusno aktivnost v celicah v primerjavi s F0045(S).

Končno so raziskovalci uporabili ciljno usmerjen pristop za nadaljnjo optimizacijo 6(R) in razvoj spojine 7, ki je pokazala še boljšo protivirusno aktivnost.

"To je najmočnejši nizkomolekularni zaviralec hemaglutinina, kar jih je bilo razvitih do danes," je dejala vodilna avtorica študije Seiya Kitamura, ki je na projektu delala kot podoktorska raziskovalka na Inštitutu Scripps in je zdaj docentka na Medicinski fakulteti Albert Einstein.

V prihodnjih študijah ekipa načrtuje nadaljnjo optimizacijo spojine 7 in testiranje zaviralca na živalskih modelih gripe.

»Kar zadeva učinkovitost, bo molekulo težko izboljšati, vendar je treba upoštevati in optimizirati številne druge lastnosti, kot so farmakokinetika, metabolizem in topnost v vodi,« pravi Kitamura.

Ker zaviralci, razviti v tej študiji, ciljajo le na seve gripe H1N1, raziskovalci delajo tudi na razvoju podobnih zaviralcev za druge seve gripe, kot sta H3N2 in H5N1.