Zdravljenje z dopaminom zmanjšuje simptome Alzheimerjeve bolezni

Takaomi Saido in njegova ekipa v centru za možgane RIKEN (CBS) na Japonskem so odkrili nov način za boj proti Alzheimerjevi bolezni. Raziskovalci so z uporabo mišjega modela ugotovili, da lahko zdravljenje z dopaminom ublaži fizične simptome v možganih in izboljša tudi spomin.

Študija, objavljena v reviji Science Signaling, preučuje vlogo dopamina pri spodbujanju proizvodnje neprilizina, encima, ki lahko razgradi škodljive plake v možganih, ki so značilnost Alzheimerjeve bolezni. Če bodo podobni rezultati ugotovljeni v kliničnih preskušanjih na ljudeh, bi to lahko privedlo do novega načina zdravljenja bolezni.

Nastanek otrdelih plakov okoli nevronov je eden najzgodnejših znakov Alzheimerjeve bolezni, ki se pogosto začne desetletja pred pojavom vedenjskih simptomov, kot je izguba spomina. Ti plaki nastanejo iz delcev peptida beta-amiloida, ki se sčasoma kopičijo.

V novi študiji se Saidov tim pri RIKEN CBS osredotoča na encim neprilizin, ker so prejšnji poskusi pokazali, da genetska manipulacija, ki poveča proizvodnjo neprilizina v možganih – proces, imenovan boosting – vodi do manjšega števila beta-amiloidnih plakov in izboljšanega spomina pri miših.

Čeprav je gensko manipuliranje miši za proizvodnjo neprilizina uporabno v eksperimentalnih okoljih, je treba za zdravljenje ljudi najti način, kako to storiti z zdravili. Tablete ali injekcije neprilizina niso sprejemljive, ker encim ne more vstopiti v možgane iz krvnega obtoka.

Prvi korak v novi študiji je bil skrbno pregledati različne molekule, da bi ugotovili, katere bi lahko naravno povečale raven neprilizina v pravih delih možganov. Prejšnja raziskava ekipe je iskanje zožila na hormone, ki jih proizvaja hipotalamus, in ugotovili so, da je uporaba dopamina na možganskih celicah, gojenih v posodi, povzročila povečanje ravni neprilizina in zmanjšanje ravni prostega beta-amiloida.

Z uporabo sistema DREADD so v nevrone, ki proizvajajo dopamin, v ventralnem tegmentalnem predelu mišjih možganov vstavili majhne oblikovalske receptorje. Z dodajanjem ustreznega oblikovalskega zdravila v mišjo hrano so raziskovalci lahko dosledno aktivirali te nevrone in samo te nevrone v mišjih možganih.

Tako kot v posodi je aktivacija povzročila povečane ravni neprilizina in zmanjšane ravni prostega beta-amiloida, vendar le v sprednjem delu možganov miši. Toda ali bi lahko terapija odstranila plake? Da.

Raziskovalci so poskus ponovili z uporabo posebnega mišjega modela Alzheimerjeve bolezni, pri katerem miši razvijejo beta-amiloidne plake. Osem tednov kroničnega zdravljenja je povzročilo znatno zmanjšanje števila plakov v prefrontalnem korteksu teh miši.

Sistem DREADD je sistem za natančno manipulacijo določenih nevronov. Vendar v kliničnih okoljih za ljudi ni zelo uporaben.

V zadnjih poskusih so preizkušali učinke zdravljenja z L-DOPA. L-DOPA je molekula predhodnica dopamina, ki se pogosto uporablja za zdravljenje Parkinsonove bolezni, ker lahko iz krvi vstopi v možgane, kjer se nato pretvori v dopamin.

Zdravljenje modelnih miši z L-DOPA je povzročilo povečane ravni neprilizina in zmanjšane količine beta-amiloidnih plakov v sprednjem in zadnjem delu možganov. Modelne miši, zdravljene z L-DOPA tri mesece, so se prav tako bolje odrezale na testih spomina kot nezdravljene modelne miši.

Testi so pokazali, da se raven neprilizina pri normalnih miših s starostjo naravno zmanjšuje, zlasti v sprednjem delu možganov, zaradi česar je morda dober biomarker za predklinično diagnozo Alzheimerjeve bolezni ali za diagnosticiranje posameznikov s povečanim tveganjem. Kako dopamin povzroča zvišanje ravni neprilizina, ostaja neznano in je naslednja tema raziskav za Saidovo skupino.

"Pokazali smo, da lahko zdravljenje z L-DOPA pomaga zmanjšati škodljive beta-amiloidne plake in izboljšati delovanje spomina pri mišjih modelih z Alzheimerjevo boleznijo," pojasnjuje Watamura Naoto, prvi avtor študije.

"Vendar pa je znano, da ima zdravljenje z L-DOPA resne stranske učinke pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. Zato je naš naslednji korak raziskava, kako dopamin uravnava neprilizin v možganih, kar bi moralo voditi k razvoju novega preventivnega pristopa, ki bi ga lahko začeli uporabljati v predklinični fazi Alzheimerjeve bolezni."