Znanstveniki preverili molekularne mehanizme Parkinsonove bolezni

Beljakovina sinuklein, odgovorna za nastanek amiloidnih usedlin pri Parkinsonovi bolezni, obstaja v polimerni obliki v zdravih celicah in za tvorbo toksičnih amiloidnih usedlin mora najprej zapustiti normalne beljakovinske komplekse.

Nevrodegenerativne bolezni so običajno povezane z nastankom amiloidov – usedlin nepravilno zvitih beljakovin v živčnih celicah. Pravilno delovanje beljakovinske molekule je v celoti odvisno od njene prostorske razporeditve oziroma zvitosti, motnje v tridimenzionalni strukturi beljakovine pa običajno vodijo do bolezni različne resnosti. Drugačen način zvijanja lahko povzroči medsebojno »lepljenje« beljakovinskih molekul in nastanek usedline, amiloidnih pramenov, kar na koncu uniči celico.

Pri Parkinsonovi bolezni amiloidne usedline v nevronih, imenovane Lewyjeva telesca, sestavljajo predvsem beljakovina alfa-sinuklein. Dolgo je veljalo prepričanje, da alfa-sinuklein v zdravih nevronih obstaja v zelo topni monomerni obliki, ko pa je njegova 3D-struktura porušena (na primer zaradi mutacije), se njegove molekule začnejo nenadzorovano oligomerizirati – se zlepljajo v komplekse in tvorijo amiloidne usedline.

Raziskovalci v bolnišnici Brigham and Women's v Bostonu in na medicinski fakulteti Harvard pravijo, da je to dolgoletno zmotno prepričanje. Verjamejo, da zdrave celice ne vsebujejo posameznih molekul sinukleina, temveč velike komplekse, ki so kljub temu zelo topni. V tem stanju je protein zaščiten pred nenadzorovano samolepitvijo in precipitacijo.

Kako je sinukleinu uspelo tako dolgo zavajati znanstveno skupnost? Kot pišejo avtorji v reviji Nature, so si znanstveniki v nekem smislu krivi sami. Sinuklein so dolgo časa obdelovali z izjemno ostrimi metodami: ena od njegovih značilnih lastnosti je odpornost na toplotno denaturacijo in kemične detergente. Ne koagulira in se ne obori niti pri kuhanju. (In vsi vemo, kaj se zgodi z beljakovinami pri kuhanju – samo skuhajte jajce.) Predvsem zaradi tega so vsi verjeli, da v živi celici obstaja kot zelo topne posamezne molekule, ki jih ni tako enostavno oligomerizirati in oboriti. Iz čisto tehničnih razlogov ga je bilo lažje izolirati iz celic v težkih pogojih, zato so ga vedno opazovali kot posamezne, monomerne molekule, saj so bile medmolekularne interakcije motene. Ko pa so znanstveniki poskušali beljakovino ekstrahirati iz biološkega materiala z nežnejšimi metodami, so odkrili, da v zdravi celici sinuklein obstaja kot tetrameri oziroma štiri molekule beljakovin, povezane med seboj.

Pomembno je tudi, da so raziskovalci za izolacijo in preučevanje sinukleina uporabili človeško kri in živčne celice, namesto da bi za pridobitev beljakovine sodelovali z bakterijami. Poskusi so pokazali, da je beljakovina v tetramerni obliki zelo odporna na agregacijo in precipitacijo: skozi celoten poskus, ki je trajal 10 dni, tetrameri sinukleina niso kazali nagnjenosti k tvorbi amiloida. Nasprotno, monomeri sinukleina so že po nekaj dneh začeli tvoriti značilne skupke, ki so se do konca poskusa oblikovali v prave amiloidne niti.

Raziskovalci zato sklepajo, da se mora sinuklein, da se obori, najprej monomerizirati in pustiti tetramerne komplekse. To pomeni, da je treba ponovno pretehtati običajne metode zdravljenja Parkinsonove bolezni. Če so bila prej vsa prizadevanja usmerjena v preprečevanje polimerizacije sinukleina, je treba glede na pridobljene rezultate ukrepati ravno nasprotno: ohraniti beljakovino v "zdravem" polimernem stanju in preprečiti molekulam, da bi zapustile tetramerne komplekse, tako da se ne bi imele možnosti naključno zlepiti in tvoriti zloglasnih amiloidnih usedlin.

[ 1 ], [ 2 ]