Gen APOE4 povezan z zgodnjim nastopom Alzheimerjeve bolezni

V nedavni študiji, objavljeni v Nature Medicine, so raziskovalci preučevali vpliv homozigotnosti APOE4 (okrajšava za apolipoprotein E4) na Alzheimerjevo bolezen (AD) z uporabo patoloških, kliničnih, in analizo biomarkerjev. Ugotovili so, da homozigoti APOE4 kažejo patologijo AD in povišane ravni biomarkerjev AD, ki se začnejo pri starosti 55 let, kar predstavlja posebno različico AD in novo tarčo za terapijo.

Alzheimerjeva bolezen (AD) je povezana z redkimi in običajnimi genetskimi različicami, ki prispevajo k njeni patogenezi. Mutacije v genih, kot so APP, PSEN1 in PSEN2, povzročajo zgodnji pojav avtosomno dominantne AD (ADAD), medtem ko številni drugi geni povečajo tveganje za občasno AD. APOE je pomemben genetski dejavnik tveganja, pri čemer imajo homozigoti APOE4 bistveno večje življenjsko tveganje za AD demenco v primerjavi s heterozigoti ali nenosilci. Vendar pa predvidljivost pojava simptomov pri homozigotih APOE4 ni bila temeljito raziskana. Predvidljivo zaporedje patoloških, biomarkerskih in kliničnih sprememb pri genetsko določeni astmi zagotavlja informacije o patofiziologiji astme. Čeprav so prejšnje študije ocenjevale vpliv APOE na spremembe biomarkerjev, jih je le malo analiziralo učinek odmerka gena na kategorije biomarkerjev astme pri homozigotih APOE4. Razumevanje teh genetskih vplivov lahko pomaga pri razvoju individualiziranih preventivnih strategij in pristopov k zdravljenju astme.

Cilj te študije je bil torej oceniti patološke, klinične spremembe in spremembe biomarkerjev pri posameznikih s homozigotnostjo APOE4, da bi ugotovili, ali jih je mogoče razvrstiti kot ločen tip genetsko pogojene demence, ki lahko predstavlja eno najpogostejših monogenih bolezni.

V tej študiji sta bila uporabljena dva ločena vira podatkov o ljudeh:

1. nevropatološka študija z uporabo podatkov darovalcev možganov iz Nacionalnega koordinacijskega centra za Alzheimerjevo bolezen (NACC) (n = 3.297) in
2. analiza in vivo iz petih kliničnih kohort z različnimi biomarkerji (n = 10.039).

Študija je vključevala posameznike iz NACC z nevropatološko oceno, podatki o haplotipih APOE, klinično oceno in podatki o starosti začetka. Poleg tega je pet kliničnih kohort vključevalo podatke iz pobude za nevroimaging Alzheimerjeve bolezni, študije A4, študije ALFA, registra za preprečevanje Alzheimerjeve bolezni v Wisconsinu in projekta OASIS3. Te kohorte so zajemale različne biomarkerje, s poudarkom na predkliničnem AD. Za udeležence so bili uporabljeni vsi razpoložljivi podatki o klinični diagnozi in haplotipu APOE.

V okviru biokemične analize so bile meritve biotekočin opravljene pri 1665 udeležencih s treh mest. Tehnologija Elecsys je bila uporabljena za analizo cerebrospinalne tekočine (CSF) Aβ1–42 in pTau181 ter SIMOA (okrajšava za single molecule array) za pTau in NfL v plazmi. Meritve Aβ1–40 niso bile na voljo na treh mestih, razmerje Aβ1–42 ali Aβ1–40 pa ni bilo vključeno.

Pri slikanju možganov je bil volumen hipokampusa ocenjen z uporabo T1-utežene MRI (slikanje z magnetno resonanco) pri 5108 udeležencih. Poleg tega je bilo opravljeno slikanje amiloida PET (pozitronska emisijska tomografija) z uporabo različnih sledilcev pri 7490 udeležencih, 1267 udeležencem pa je bilo opravljeno slikanje tau PET s flortaucipirjem.

Poleg tega je študija uporabila različne statistične metode, vključno s testi hi-kvadrat, Kruskal-Wallisovimi testi, primerjavami po parih, Kaplan-Meierjevo analizo preživetja, Coxovim regresijskim modelom in Welchovim t-testom.

V postmortalnih podatkih so homozigoti APOE4 dosledno kazali visoke ali zmerne ocene za spremembe nevropatologije AD v vseh starostnih skupinah. Analiza biomarkerjev in vivo je pokazala, da imajo homozigoti APOE4 znatno višje ravni nenormalnih biomarkerjev v primerjavi s homozigoti APOE3, začenši pri starosti 55 let, s skoraj popolno razrešitvijo ravni nenormalnih biomarkerjev do starosti 65 let.

Homozigoti APOE4 kažejo zgodnejši pojav simptomov Alzheimerjeve bolezni (AD), blago kognitivno okvaro, demenco in smrt v primerjavi s homozigoti APOE3. Predvidljivost časa do pojava simptomov pri homozigotih za APOE4 je primerljiva s tisto pri posameznikih z mutacijami v genu PSEN1 in Downovim sindromom.

Biomarkerji AD pri homozigotih APOE4 so pokazali zgodnje nepravilnosti, s spremembami ravni beljakovin Aβ1–42 v cerebrospinalni tekočini (CSF) in centiloidnimi rezultati do 50. Leta starosti. Zvišanje ravni fosforiliranega tau (pTau) v cerebrospinalni tekočini in plazmi so opazili v zgodnjih 50. Letih, približno 10–15 let pred pojavom simptomov. Raven proteina lahke verige nevrofilamentov se je dramatično povečala, kar kaže na nevrodegeneracijo, medtem ko se je atrofija hipokampusa začela prej, kar kaže na izrazito pot za biomarkerje, povezane z APOE4. Integrirano modeliranje je poudarilo podobnosti v spremembah biomarkerjev med homozigoti za APOE4, ADAD in Downov sindrom, z opaznimi razlikami v atrofiji hipokampusa. Spremembe biomarkerjev na stopnji AD demence niso pokazale pomembnih razlik med haplotipi APOE, kar kaže na doslednost patologije ne glede na genotip in starost. Poleg tega so pri heterozigotih APOE3 in APOE4 ugotovili jasne učinke odmerjanja genov na nevropatologijo, kognitivne spremembe, starost ob smrti in profile biomarkerjev.

Kljub obsežni analizi homozigotov APOE4 je študija omejena s pristranskostjo, uvedeno s priročnim izborom vzorcev, kot tudi spremenljivostjo med nizi podatkov, pomanjkanjem podatkov o ravneh Aβ1–40, presečno zasnovo in demografijo pretežno belih udeležencev. V prihodnosti bo prednostna naloga vključiti različne populacije v študije, da bi v celoti razumeli vpliv APOE4 na tveganje AD.

Na koncu študija zagotavlja prepričljive dokaze, da homozigoti APOE4 predstavljajo ločeno genetsko manifestacijo Alzheimerjeve bolezni. Ta ugotovitev ima pomembne posledice za javno zdravje, prakso genetskega svetovanja prenašalcem in smer prihodnjih raziskovalnih pobud.