Derivati talidomida povzročijo smrt odpornih rakavih celic
Zadnji pregled: 14.06.2024
Vsa vsebina iLive je pregledana ali preverjena, da se zagotovi čim večja dejanska natančnost.
Imamo stroge smernice za pridobivanje virov in samo povezave do uglednih medijskih strani, akademskih raziskovalnih institucij in, kadar je to mogoče, medicinsko pregledanih študij. Upoštevajte, da so številke v oklepajih ([1], [2] itd.) Povezave, ki jih je mogoče klikniti na te študije.
Če menite, da je katera koli naša vsebina netočna, zastarela ali drugače vprašljiva, jo izberite in pritisnite Ctrl + Enter.
Študija, ki jo je izvedla Goethe-University Frankfurt, kaže na možnost, da so derivati talidomida potencialno primerni za zdravljenje raka. V petdesetih letih prejšnjega stoletja so talidomid prodajali kot uspavalo. Kasneje je postalo razvpito, ker povzroča resne malformacije pri plodu v zgodnjih fazah nosečnosti.
Znano je tudi, da molekula označuje beljakovine v celici za njihovo uničenje. V okviru trenutne raziskave so znanstveniki ustvarili derivate talidomida. Uspelo jim je dokazati, da te snovi vplivajo na uničenje beljakovin, odgovornih za preživetje rakavih celic.
Morda nobena druga molekula nima tako burne preteklosti kot talidomid. Bil je glavna sestavina zdravila, odobrenega v mnogih državah v petdesetih letih prejšnjega stoletja kot pomirjevalo-hipnotik. Vendar je kmalu postalo jasno, da so nosečnice, ki so jemale talidomid, pogosto rodile otroke z resnimi deformacijami.
Vendar v zadnjih desetletjih medicina vanj spet polaga velike upe. Raziskave so med drugim pokazale, da zavira rast krvnih žil in je zato potencialno primeren za rezanje tumorjev iz njihovega hranilnega medija. Nato se je izkazala tudi za zelo učinkovito pri zdravljenju multiplega mieloma, malignih tumorjev v kostnem mozgu.
»Zdaj vemo, da lahko talidomid imenujemo 'molekularno lepilo',« pojasnjuje dr. Xinglai Cheng z Inštituta za farmacevtsko kemijo Goethe-Univerze v Frankfurtu. "To pomeni, da lahko zgrabi dva proteina in ju združi."
To je še posebej zanimivo, ker je eden od teh proteinov nekakšen "stroj za označevanje": drugemu proteinu pritrdi nedvoumno oznako "SMETI".
Derivati talidomida C5, C6 in C7 spremenijo CRBN, "stroj za označevanje", tako da se lahko veže na BCL-2. Tako je molekula BCL-2 označena za razgradnjo - možna nova strategija za boj proti raku. Avtor: Dr. Xinglai Cheng
Celični sistem za odstranjevanje odpadkov prepozna to oznako: zgrabi označeno beljakovinsko molekulo in jo razreže. "Ta mehanizem pojasnjuje različne učinke talidomida, " pravi Cheng. "Odvisno od tega, katera beljakovina je označena, lahko to privede do deformacij med embrionalnim razvojem ali do uničenja malignih celic."
Ta mehanizem nudi veliko medicinsko obljubo, ker so rakave celice za preživetje odvisne od določenih beljakovin. Če bi jih bilo mogoče sistematično ciljati in drobiti, bi lahko bolezen pozdravili. Težava je v tem, da je molekularno lepilo precej nenavadno.
Eden od njegovih veznih partnerjev je vedno stroj za označevanje celic ali v znanstvenem jeziku ligaza E3, imenovana CRBN. Le zelo malo od več tisoč beljakovin v telesu je lahko drugi partner – kateri so odvisni od lepila.
"Zato smo ustvarili vrsto derivatov talidomida," pravi Cheng. "Nato smo raziskali, ali imajo adhezivne lastnosti in, če je tako, proti katerim proteinom so bili učinkoviti." Da bi to naredili, so raziskovalci dodali svoje derivate vsem beljakovinam v gojeni celični liniji. Nato so opazovali, kateri od teh proteinov se je nato razgradil v prisotnosti CRBN.
"V procesu smo identificirali tri derivate, ki bi lahko označili celični protein, ki je zelo pomemben za razgradnjo, BCL-2," pojasnjuje Cheng. "BCL-2 preprečuje, da bi celice aktivirale svoj program samouničenja, zato celice umrejo, če ga manjka."
BCL-2 je zato že dolgo v središču raziskav raka. Obstaja celo že zdravilo za levkemijo, imenovano venetoklaks, ki zmanjša učinkovitost BCL-2 in tako povzroči samouničenje mutiranih celic.
"Vendar pa je v mnogih rakavih celicah sam BCL-2 mutiran. Zaradi tega venetoklaks ne zavira več beljakovine," pravi Cheng. "Pokazali smo lahko, da naši derivati tudi označujejo to mutirano obliko za razgradnjo. Poleg tega so naši partnerji na Inštitutu Max Planck za biofiziko simulirali interakcijo derivatov talidomida z BCL-2 na računalniku. To je pokazalo, da se derivati vežejo na popolnoma drugačna mesta kot venetoklaks – rezultat, ki smo ga kasneje lahko tudi eksperimentalno potrdili."
Poleg tega so raziskovalci testirali svoje snovi na vinskih mušicah z rakavimi celicami. Stopnja preživetja tako zdravljenih muh je bila bistveno višja. Vendar pa Cheng svari pred preveč navdušenjem, ker so ti rezultati še vedno osnovna raziskava. "Čeprav kažejo, da imajo spremenjene molekule talidomida velik terapevtski potencial, še ne moremo reči, ali se bodo kadar koli izkazale v praksi."
Rezultati študije so bili objavljeni v reviji Cell Reports Physical Science.