Beljakovine v krvi lahko opozarjajo na raka več kot sedem let pred diagnozo

V nedavni študiji, objavljeni v Nature Communications, so raziskovalci iz Združenega kraljestva preučili povezave med 1463 plazemskimi proteini in 19 vrstami raka, pri čemer so uporabili opazovalne in genetske pristope pri udeležencih iz UK Biobank. Našli so 618 povezav beljakovin in raka in 317 biomarkerjev raka, vključno s 107 primeri, odkritimi sedem let pred diagnozo raka.

Proteini igrajo ključno vlogo pri večini bioloških procesov, vključno z razvojem raka, in več jih je znanih dejavnikov tveganja ali biomarkerjev za raka. Medtem ko so prejšnje študije identificirale posamezne beljakovine, povezane z rakom, nove tehnike multipleksne proteomike omogočajo hkratno oceno beljakovin v velikem obsegu, zlasti tistih, ki ostajajo nepreiskane v kontekstu tveganja za raka.

Prospektivne študije se soočajo z izzivi zaradi zmede in pristranskosti, vendar genetske variacije, ki vplivajo na ravni beljakovin, zagotavljajo dodatne dokaze. Genetski napovedovalci, zlasti cis-pQTL (protein quantitative trait loci), zagotavljajo zanesljive dokaze o povezavah med beljakovinami in rakom. Integracija opazovalnih in genetskih pristopov poveča verjetnost prepoznavanja beljakovin, ki so lahko vzročno povezane z razvojem in napredovanjem raka.

Ta kombinirana metoda pomaga bolje razumeti biologijo raka, prepoznati terapevtske cilje in odkriti diagnostične biomarkerje. Zato so v tej študiji raziskovalci uporabili integrirano multi-omiko strategijo, ki združuje prospektivne kohortne in eksomske analize za identifikacijo proteinov, ki bi lahko bili vpleteni v etiologijo raka.

Študija je uporabila podatke iz UK Biobank, prospektivne kohorte 44.645 odraslih (po izključitvi), starih od 39 do 73 let, z mediano spremljanja 12 let. Udeleženci so opravili oceno, ki je vključevala vprašalnik, antropometrične meritve in odvzem vzorcev krvi. Vzorci plazme so bili analizirani z Olink Proximity Extension Assay za kvantificiranje 1463 proteinov. Podatki o registraciji raka in smrti so bili pridobljeni s povezavo z nacionalnimi registri. Podatki sekvenciranja eksomov so bili uporabljeni za preučevanje genetskih povezav z ravnmi beljakovin.

Rezultati in razprava Opazovalne analize so pokazale 4921 primerov raka s srednjo starostjo 66,9 let. Ugotovljeno je bilo, da imajo ljudje, ki so zboleli za rakom, višje stopnje starosti, višje stopnje zasvojenosti in družinsko anamnezo raka v primerjavi s celotnim vzorcem analize. Ženske z rakom so imele manj otrok, zgodnejši nastop menstruacije, višje stopnje postmenopavznega statusa, uporabo hormonske nadomestne terapije in neuporabe peroralnih kontraceptivov.

Skupno 371 beljakovin je pokazalo pomembne povezave s tveganjem za vsaj eno vrsto raka, kar je povzročilo 618 povezav beljakovin in raka. Od teh povezav je bilo 304 povezanih z beljakovinami, obogatenimi z ekspresijo mRNA v kandidatnih tkivih raka ali izvornih celicah. Največ povezav je bilo ugotovljenih za beljakovine, povezane s hematološkimi raki, z visoko ekspresijo mRNA v celicah B ali T, vendar so bile povezave identificirane tudi z beljakovinami z visoko ekspresijo mRNA v različnih drugih tkivih, kot so jetra, ledvice, možgani, želodec, pljuča, debelo črevo, požiralnik in endometrij.

Hematološke malignosti, vključno z ne-Hodgkinovim limfomom (NHL), difuznim velikoceličnim B-celičnim ne-Hodgkinovim limfomom (DLB-celičnim ne-Hodgkinovim limfomom), levkemijo in multiplim mielomom, so predstavljale več kot polovico ugotovljenih povezav.

Pomembne povezave so vključevale TNFRSF13B in SLAMF7 s tveganjem za multipli mielom, PDCD1 in TNFRSF9 s tveganjem za NHL ter FCER2 in FCRL2 s tveganjem za levkemijo. Poleg tega so ugotovili povezave z rakom jeter (npr. IGFBP7 in IGFBP3), rakom ledvic (npr. HAVCR1 in ESM1), pljučnim rakom (npr. WFDC2 in CEACAM5), rakom požiralnika (npr. REG4 in ST6GAL1), rakom debelega črevesa in danke (npr. AREG in GDF15), rak želodca (npr. ANXA10 in TFF1), rak dojke (npr. STC2 in CRLF1), rak prostate (npr. GP2, TSPAN1 in FLT3LG), rak endometrija (npr. CHRDL2, KLK4 in WFIKKN1) in rak jajčnikov (npr. Npr. DKK4 in WFDC2).

Manj povezav je bilo ugotovljenih za raka trebušne slinavke, ščitnice, melanoma ali raka ustnic in ust. Analize poti so pokazale, da lahko adaptivni imunski odziv igra vlogo pri hematoloških rakih. Po razslojevanju povezav po spolu je bila ugotovljena minimalna heterogenost.

Skupno 107 povezav beljakovin in raka je ostalo pomembnih sedem let po odvzemu krvi, genetske analize pa so podprle 29 izmed njih. Poleg tega so bile štiri povezave podprte z dolgoročnimi podatki (>7 let) in analizami, ki so vključevale genetske rezultate cis-pQTL in eksomskih beljakovin (exGS): NHL je bil povezan s CD74 in TNFRSF1B, levkemija z ADAM8 in pljučni rak s SFTPA2. Rezultati so identificirali 38 beljakovin, povezanih s tveganjem za nastanek raka, ki so tudi tarče trenutno odobrenih zdravil, kar kaže na njihovo potencialno terapevtsko uporabo za zmanjšanje tveganja za nastanek raka.

Čeprav je to največja kohortna študija, ki preučuje krožeče beljakovine in raka, je bila analiza omejena na izhodiščne ravni beljakovin, kar je morda vodilo do podcenjevanja tveganj zaradi regresijske pristranskosti glede na povprečje. Moč je bila omejena tudi za redke vrste raka in premalo zastopane populacije, kar je zahtevalo nadaljnje študije v različnih kohortah.

Na koncu je študija odkrila številne povezave med krvnimi beljakovinami in tveganjem za nastanek raka, od katerih so bile mnoge odkrite sedem let pred diagnozo raka. Genetske analize so potrdile njihovo potencialno vlogo pri razvoju raka. Poleg tega lahko rezultati pomagajo identificirati beljakovine, ki lahko prispevajo k zgodnjemu odkrivanju stopenj raka pri ljudeh, ki so izpostavljeni tveganju, in ponujajo obetavne biomarkerje za zgodnjo diagnozo in izboljšane rezultate pri bolnikih.