Identificirana beljakovina, odgovorna za genetsko vnetno bolezen

Skupina raziskovalcev, ki jo vodi dr. Hirotsugu Oda iz grozda odličnosti CECAD za raziskave staranja na Univerzi v Kölnu, je odkrila vlogo, ki jo ima določen proteinski kompleks pri nekaterih oblikah imunske disregulacije. Ta rezultat lahko privede do razvoja novih terapevtskih pristopov, katerih cilj je zmanjšati avtoinflacijo in "obnoviti" imunski sistem bolnikov, ki trpijo zaradi genetske disfunkcije tega proteinskega kompleksa.

Študija »Biallelic human SHARPIN loss of function induces autoinflammation and immunodeficiency« je bila objavljena v Nature Immunology.

Linearni kompleks za sestavljanje ubikvitina (LUBAC), sestavljen iz proteinov HOIP, HOIL-1 in SHARPIN, je že dolgo priznan zaradi svoje ključne vloge pri vzdrževanju imunske homeostaze. Prejšnje študije na miših so pokazale resne posledice izgube SHARPIN-a, kar vodi do hudega dermatitisa zaradi prekomerne smrti kožnih celic. Vendar so posebne posledice pomanjkanja zdravila SHARPIN na zdravje ljudi doslej ostale nejasne.

Raziskovalna skupina je prvič poročala o dveh ljudeh s pomanjkanjem zdravila SHARPIN, ki kažeta simptome avtoinflacije in imunske pomanjkljivosti, vendar nepričakovano ne kažeta dermatoloških težav, kot jih vidimo pri miših.

Po nadaljnji preiskavi je bilo ugotovljeno, da imajo ti posamezniki oslabljen kanonični odziv NF-κB, pot, ki je pomembna za imunski odziv. Imeli so tudi povečano občutljivost na celično smrt, ki so jo povzročili člani naddružine faktorja tumorske nekroze (TNF). Zdravljenje enega od bolnikov s pomanjkanjem zdravila SHARPIN z anti-TNF terapijo, ki specifično zavira s TNF povzročeno celično smrt, je povzročilo popolno razrešitev avtoinflacije na celični ravni in v klinični predstavi.

Raziskave kažejo, da ima čezmerna in nenadzorovana celična smrt ključno vlogo pri človeških genetskih vnetnih boleznih. Odina ekipa je dodala pomanjkanje SHARPIN kot novega člana skupine genetskih človeških vnetnih bolezni, ki jih predlagajo, da bi jih imenovali "prirojene napake celične smrti."

Zaščita pred motnjami imunske regulacije Študijo so začeli v laboratoriju dr. Dana Kastnerja na Nacionalnem inštitutu za zdravje (NIH) v Združenih državah. Tamkajšnji znanstveniki so lahko opazovali enega bolnika z nepojasnjenimi epizodami vročine, artritisa, kolitisa in imunske pomanjkljivosti v otroštvu.

Po pridobitvi informiranega soglasja so izvedli sekvenciranje eksomov na pacientu in njegovi družini ter odkrili, da ima pacient motečo genetsko varianto v genu SHARPIN, ki vodi do nezaznavnih ravni proteina SHARPIN. Ugotovili so tudi, da so bolnikove celice pokazale povečano nagnjenost k odmiranju tako v gojenih celicah kot v biopsijah bolnikov.

Pomanjkanje zdravila SHARPIN pri ljudeh povzroči avtovnetje in jetrno glikogenozo. Vir: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

Skupina je tudi ugotovila, da je bil razvoj limfoidnih zarodnih centrov - specializiranih mikrostruktur v adenoidih, ki so kritični za zorenje celic B našega imunskega sistema in s tem za proizvodnjo protiteles - znatno zmanjšan zaradi povečane smrti celic B. Ti rezultati pojasnjujejo imunsko pomanjkljivost pri bolnikih in poudarjajo pomembno vlogo LUBAC pri vzdrževanju imunske homeostaze pri ljudeh.

»Naša študija poudarja ključni pomen LUBAC pri zaščiti pred motnjami imunske regulacije. Z razjasnitvijo molekularnih mehanizmov, na katerih temelji pomanjkanje LUBAC, utiramo pot novim terapevtskim strategijam, katerih cilj je ponovna vzpostavitev imunske homeostaze,« je povedal Oda, glavni avtor študije.

Dodal je: »Eden od bolnikov s pomanjkanjem zdravila SHARPIN je bil več let odvisen od invalidskega vozička, preden smo ga prvič videli. Gležnji so ga boleli in bilo je preveč boleče hoditi. Genetska diagnoza nam je omogočila, da smo se usmerili na pravilno molekularno pot, na kateri temeljijo njegova stanja."

Odkar je bolnik začel prejemati zdravljenje z anti-TNF, je bil skoraj sedem let brez simptomov. »Kot klinik in znanstvenik sem vesel, da imam priložnost pozitivno vplivati na življenje enega pacienta z našimi raziskavami,« je zaključil Oda.