Psihedeliki imajo lahko terapevtske koristi zaradi svojih učinkov na serotoninske receptorje

Raziskovalci na Medicinski fakulteti Icahn na Mount Sinai so osvetlili zapletene mehanizme, s katerimi se vrsta psihedeličnih zdravil veže na serotoninske receptorje in jih aktivira, da povzroči potencialne terapevtske učinke pri bolnikih z nevropsihiatričnimi motnjami, kot sta depresija in anksioznost.

V študiji, objavljeni v reviji Nature, je skupina poročala, da nekatera psihedelična zdravila medsebojno delujejo s premalo raziskanim članom družine serotoninskih receptorjev v možganih, znanim kot 5. -HT1A, za induciranje terapevtskih koristi na živalskih modelih.

»Psihedeliki, kot sta LSD in psilocibin, so v kliničnih preskušanjih z obetajočimi zgodnjimi rezultati, čeprav še vedno ne razumemo, kako medsebojno delujejo z različnimi molekularnimi tarčami v možganih, da povzročijo terapevtske učinke,« pravi prva avtorica Audrey Warren, doktorska kandidatka na podiplomski šoli biomedicinskih znanosti Icahn na Mount Sinai.

"Naša študija prvič poudarja, kako serotoninski receptorji, kot je 5-HT1A, verjetno modulirajo subjektivne učinke psihedeličnih izkušenj in imajo tudi potencialno ključno vlogo pri njihovem klinično opazovanem terapevtskem izidu."

LSD in 5-MeO-DMT, psihedelika, ki ju najdemo v izločkih krastače reke Colorado, sta znana po svojih halucinogenih učinkih prek serotoninskega receptorja 5-HT2A, čeprav ti zdravili aktivirata tudi 5-HT1A, dokazano terapevtsko tarčo za zdravljenje depresije in anksioznosti.

V tesnem sodelovanju s soavtorjem dr. Daliborjem Samesom, profesorjem na oddelku za kemijo na univerzi Columbia, je ekipa sintetizirala in testirala derivate 5-MeO-DMT v testih celične signalizacije in krioelektronski mikroskopiji, da bi identificirala kemične komponente, ki najverjetneje povzročijo prednostno aktivacijo 5-HT1A pred 5-HT2A.

Ta pristop je vodil do odkritja, da je spojina, imenovana 4-F,5-MeO-PyrT, najbolj selektivna za 5-HT1A v seriji. Dr. Lyonna Parise, inštruktorica v laboratoriju dr. Scotta Russoja, direktorja Centra za afektivno nevroznanost in raziskovalnega centra za možgane in telo Icahn na gori Sinaj, je nato to vodilno spojino testirala na modelu miši. Depresije in pokazala, da ima 4-F,5-MeO-PyrT antidepresivni učinek, ki ga učinkovito modulira 5-HT1A.

"Platformo 5-MeO-DMT/serotonin smo lahko natančno prilagodili tako, da je proizvedla največjo aktivnost na vmesniku 5-HT1A in minimalno aktivnost na vmesniku 5-HT2A," pojasnjuje višji avtor Daniel Wacker, dr.., docentka za farmakološke vede in nevroznanosti na Icahnu na gori Sinaj.

Naše ugotovitve kažejo, da receptorji, ki niso 5-HT2A, ne le modulirajo vedenjske učinke, ki so posledica psihedelikov, ampak lahko tudi pomembno prispevajo k njihovemu terapevtskemu potencialu. Pravzaprav smo bili prijetno presenečeni nad močjo tega prispevka v 5- MeO-DMT, ki se trenutno preizkuša v več kliničnih preskušanjih za zdravljenje depresije, verjamemo, da bodo naše raziskave pripeljale do boljšega razumevanja kompleksne farmakologije psihedelikov, ki vključujejo številne vrste receptorjev."

Znanstveniki Mount Sinai so s krioelektronsko mikroskopijo posneli podrobne fotografije serotoninskega receptorja in klinično dokazane tarče zdravila 5-HT1A, da bi pokazali, kako psihedelika LSD in 5-MeO-DMT ter 5-HT1A-selektivni derivat 5 -MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT) vežejo. Skupina je tudi ugotovila, da ima 4-F,5-MeO-DMT antidepresivne učinke na mišjih modelih prek 5-HT1A, kar lahko prispeva k terapevtskim učinkom psihedelikov, opaženih v kliničnih študijah. Avtorji: dr. Farmakologije Audre Warren in izredna profesorica farmakologije in nevroznanosti Danielle Wacker.

Raziskovalci upajo, da bodo njihova odkritja kmalu vodila k razvoju novih psihodeličnih zdravil, ki nimajo halucinogenih lastnosti sedanjih zdravil. Pričakovanja krepi odkritje, da je njihova glavna spojina, najbolj selektivni analog 5-HT1A 5-MeO-DMT, pokazala antidepresivne učinke brez halucinacij, povezanih s 5-HT2A.

Drugi takojšnji cilj znanstvenikov je preučevanje učinkov 5-MeO-DMT v predkliničnih modelih depresije (glede na omejitve raziskav, ki vključujejo psihedelične droge, so bile študije z derivati 5-MeO-DMT omejene na živalske modele).

»Dokazali smo, da imajo psihedeliki zapletene fiziološke učinke, ki zajemajo številne različne tipe receptorjev,« poudarja prvi avtor Warren, »in zdaj smo pripravljeni nadgraditi to odkritje, da bi razvili izboljšano terapevtiko za širok spekter duševnih motenj.« p>