Diagnostika porodnih nepravilnosti

Osrednji problem sodobnega porodništva je regulacija porodne aktivnosti, saj je razjasnitev narave mehanizmov, ki spodbujajo kontraktilno aktivnost maternice, nujen predpogoj za zmanjšanje števila patoloških porodov, kirurških posegov, hipo- in atoničnih krvavitev ter zmanjšanje perinatalne umrljivosti. Trenutno so bile opredeljene skupine nosečnic z visokim tveganjem za razvoj porodnih anomalij.

Uvedba novih farmakoloških zdravil in nefarmakoloških metod zdravljenja v medicinsko prakso je znatno razširila zmogljivosti zdravnikov pri zdravljenju porodnih anomalij. Vendar to ni rešilo problema uravnavanja tonusa gladkih mišic, saj je to v veliki meri posledica prevlade empiričnih metod pri iskanju novih zdravil, zlasti pri iskanju miotropnih zdravil, in trenutnega pomanjkanja dovolj poglobljenega poznavanja mehanizmov, ki tvorijo tonus gladkih mišic med zapleteno nosečnostjo in porodom ter kontraktilne aktivnosti maternice med porodom.

V dolgoletnih raziskavah narave krčenja mišic je bil dosežen pomemben napredek pri reševanju osrednjih problemov biološke mobilnosti:

• identifikacija ultrastrukture kontraktilnega aparata;
• preučevanje fizikalno-kemijskih lastnosti in mehanizmov interakcije glavnih kontraktilnih proteinov - aktina in miozina;
• iskanje načinov za pretvorbo kemične energije adenozin trifosfata (ATP) v mehansko energijo;
• v primerjalni analizi morfofunkcionalnih lastnosti kontraktilnih sistemov različnih mišičnih celic.

Vprašanja regulacije mišične aktivnosti so se začela obravnavati šele v zadnjem desetletju, te študije pa so osredotočene predvsem na prepoznavanje sprožilnih mehanizmov samega kontraktilnega dejanja.

Danes je splošno sprejeto, da mehansko delo, ki ga opravljajo različni kontraktilni sistemi žive celice, vključno z mehanskim delom krčeče se mišice, opravlja energija, akumulirana v ATP, in je povezano z delovanjem aktomiozin adenozin trifosfataze (ATPaze). Povezava med procesom hidrolize in krčenja je neizpodbitna. Poleg tega bo razumevanje molekularnega mehanizma krčenja mišic, ki zahteva tudi natančno poznavanje narave krčenja mišic in strukturne interakcije med aktinom in miozinom, še poglobilo naše znanje o molekularnih procesih, povezanih z delovanjem aktomiozin ATPaze.

Analizirani so biokemični mehanizmi, ki uravnavajo energijski in kontraktilni aparat mišične celice, ter obravnavana je povezava med temi biokemičnimi mehanizmi nadzora ATPaze in pojavom mišične utrujenosti. Kazalnika utrujenosti v mišici, ki se krči, sta zmanjšanje sile krčenja in hitrost njenega povečanja ter zmanjšanje hitrosti relaksacije. Tako sta velikost sile, ki jo mišica razvije med eno samo krčenjem ali v izometričnem načinu, kot tudi največja hitrost skrajšanja mišice, sorazmerni z aktivnostjo aktomiozinske ATPaze, hitrost relaksacije pa je povezana z aktivnostjo retikulumske ATPaze.

V zadnjih letih se vse več raziskovalcev posveča preučevanju značilnosti regulacije krčenja gladkih mišic. To je privedlo do pojava različnih, pogosto nasprotujočih si stališč, konceptov in hipotez. Gladke mišice se, tako kot vse druge, krčijo v ritmu interakcije beljakovin - miozina in aktina. V gladkih mišicah je bil dokazan dvojni sistem regulacije interakcije aktin-miozin in s tem krčenja s Ca2 ⁺. Prisotnost več poti za regulacijo interakcije aktin-miozin ima očitno velik fiziološki pomen, saj se zanesljivost regulacije povečuje z aktivnostjo dveh ali več kontrolnih sistemov. Zdi se, da je to izjemno pomembno pri vzdrževanju homeostatskih mehanizmov, kot so nadzor arterijskega tlaka, poroda in drugih, povezanih z delom gladkih mišic.

Ugotovljene so bile številne redne spremembe fizioloških in biokemijskih parametrov, ki označujejo sprostitev gladkih mišic pod vplivom zdravil, zlasti antispazmodikov: povečanje membranskega potenciala, opaženo hkrati z zaviranjem spontane ali izzvane vršne aktivnosti, zmanjšanje porabe kisika v gladkih mišicah in vsebnosti ATP v njih, povečanje koncentracije adenozin difosforjeve kisline (ADP), adenozin monofosforjeve kisline (AMP) in cikličnega 3,5-AMP.

Za razumevanje narave znotrajceličnih dogodkov, ki sodelujejo v procesu krčenja miometrija in njegove regulacije, je predlagan naslednji model, ki vključuje štiri medsebojno povezane procese:

• interakcija signala (npr. oksitocina, PGEg) z membranskimi receptorji miometrijske celice ali z električno depolarizacijo celične membrane;
• s kalcijem stimulirana translokacija fosfatidilinozitola znotraj membrane in sproščanje inozitol trifosfata (močnega znotrajceličnega aktivatorja) in arahidonske kisline;
• sinteza prostaglandinov (PGEg in PGF2 ₎ v miometriju, kar vodi do povečanja znotrajcelične koncentracije kalcija in nastanka stičišč v medceličnih prostorih;
• kalcijevo odvisna fosforilacija lahke verige miozina in krčenje mišic.

Sprostitev miometrija se doseže s procesi, odvisnimi od cikličnega AMP in proteinske kinaze C. Endogena arahidonska kislina, ki se sprošča med krčenjem mišic, se lahko presnovi v PG12 _, kar spodbuja nastajanje cAMP z aktiviranimi receptorji. Ciklični AMP aktivira A-kinazo, ki katalizira fosforilacijo miozinske lahke verige kinaze in fosfolipaze C (fosfodiesteraze, ki sodeluje pri presnovi fosfatidilinozitola) in zavira njuno aktivnost. Ciklični AMP spodbuja tudi odlaganje kalcija v sarkoplazemskem retikulumu in izločanje kalcija iz celice.

Prostaglandini (endogeni in eksogeni) imajo številne stimulativne učinke na miometrij.

Prvič, lahko delujejo na receptorje sekretorne membrane, kar spodbuja pretok fosfatidilinozitola znotraj membrane in posledične dogodke, ki vodijo do mobilizacije kalcija in krčenja maternice.

Drugič, ekscitatorni prostaglandini (PGE2 _in PGF2 ₎, sintetizirani v miometriju po sproščanju arahidonske kisline, lahko mobilizirajo več kalcija iz sarkoplazemskega retikuluma in povečajo transmembransko gibanje kalcija, tako da delujejo kot ionoforji.

Tretjič, prostaglandini povečajo električno sklopitev celičnih vezij z indukcijo nastanka stičišč v medceličnih prostorih.

Četrtič, prostaglandini imajo visoko difuzijsko sposobnost in lahko difundirajo skozi celične membrane, s čimer biokemično povečajo celično adhezijo.

Znano je, da je miometrij med nosečnostjo občutljiv na delovanje eksogenih prostaglandinov. Uvedba prostaglandinov ali njihovega predhodnika - arahidonske kisline - omogoča, da se z zaviralnim učinkom fosfolipaze izognemo lokalnemu zaviranju biosinteze prostaglandinov. Zato lahko eksogeni prostaglandini najdejo dostop in spodbudijo kaskado znotrajceličnih dogodkov, ki vodijo do sinhronizacije in okrepitve kontrakcij miometrija.

Takšni učinki prostaglandinov bodo povzročili povečanje začetnega stimulacijskega signala (naj bo to fetalni ali materin oksitocin ali prostaglandini iz amniona ali iz odluščene maternične membrane) in povečanje intenzivnosti kontrakcij zaradi povečanja tako števila aktivnih celic kot moči kontrakcij, ki jih ustvari ena sama celica.

Procesi, ki prispevajo k razvoju kontrakcij maternice, povezanih s porodom, so medsebojno povezani in vsak proces ima lahko dodatne presnovne obvode na kateri koli ravni, zaradi česar želeni učinki nekaterih zdravil (npr. tokolitikov) morda niso doseženi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]