Endokrini vzroki za splav

Še pred 20 leti smo verjeli, da je najpogostejši vzrok splava endokrine motnje v materinem telesu, najpogostejši vzrok pa hipofunkcija jajčnikov. Poleg tega je bilo v številnih delih navedeno, da gre za posebno hipofunkcijo, latentno obliko hormonskih motenj, ki se odkrije le med obremenitvenimi testi in v povezavi s povečanimi hormonskimi obremenitvami med nosečnostjo.

Ti sklepi mnogih raziskovalcev so temeljili predvsem na funkcionalnih diagnostičnih testih, ki so pokazali, da je imela večina žensk s habitualno izgubo nosečnosti hipofunkcijo jajčnikov, za katero je bila značilna nepopolna lutealna faza (ILP) in izmenjujoči se ovulacijski in anovulacijski cikli.

Veljalo je prepričanje, da pomanjkanje progesterona vodi do nepopolne sekretorne transformacije endometrija, kar povzroči nepopolno implantacijo in na koncu prekinitev nosečnosti. Insuficienca lutealne faze je izraz, ki se uporablja pri morfološki oceni endometrija v postovulatornem obdobju, najpogosteje ob koncu cikla, 26. dan 28-dnevnega cikla. Ugotovljeni podatki o neskladju med morfološkimi spremembami in dnevom cikla omogočajo postavitev te diagnoze. Izjemno zanimive podatke o tej problematiki so pridobile nekatere skupine raziskovalcev. Pokazalo se je, da napaka 1,81 dni od časa ovulacije vodi do napačne diagnoze. Morfološko je mogoče natančno določiti LPI šele 3. dan ali več po natančnem datumu ovulacije.

Biopsija endometrija, ki jo je »prebralo« pet različnih patologov, je dala pet različnih interpretacij, kar je privedlo do različnih interpretacij teh rezultatov s strani zdravnika in pravzaprav do različnih načinov zdravljenja. Poleg tega je »slepa« ponovna ocena prejšnjih podatkov, ki jo je izvedel isti patolog, dala le 25 % enakih interpretacij.

Ugotovljeno je bilo tudi, da je pri ženskah z neokrnjeno reproduktivno funkcijo, brez anamneze splava, serijska biopsija endometrija pokazala 51,4 % NLF v enem ciklu in 26,7 % v naslednjem.

Pomanjkanje rumenega telesca ne igra pomembne vloge pri prekinitvi nosečnosti. Številni poskusi in klinična opazovanja so dokazali, da odstranitev rumenega telesca ne vodi vedno do prekinitve nosečnosti. To je posledica dejstva, da rumeno telesce med nosečnostjo ni edini vir progesterona. Slednji se proizvaja tudi v nadledvičnih žlezah, v horionu in kasneje v posteljici.

Poleg tega je vrsta študij o določanju ravni progesterona pri ženskah s spontanim splavom pokazala, da diagnoza NLF z ravnmi progesterona ni nič boljša kot z morfološko oceno endometrija.

Vendar pa mehanizem nastanka NLF pri tej kategoriji bolnic, tudi če ni povezan z ravnjo progesterona, je mehanizem prekinitve nosečnosti povezan s spremembami, ki se pojavijo v endometriju kot posledica motenj v procesih sekretorne transformacije, ki jih povzroča nezadostna proizvodnja ali neustrezen odziv ciljnega organa na progesteron. V endometriju pride do nerazvitosti žlez, strome, žil, nezadostnega kopičenja glikogena, beljakovin, rastnih faktorjev, prekomerne količine provnetnih citokinov, kar vodi do neustreznega razvoja jajčeca in posledično do splava.

Pri večini žensk s habitualnim splavom je bila raven progesterona v drugi fazi cikla v normalnem območju, po funkcionalnih diagnostičnih testih pa je bila prisotna izrazita NLF.

Razvoj NLF nakazuje na več poti ali dejavnikov, ki sodelujejo v patološkem procesu - zmanjšanje gonadotropin sproščujočega hormona, zmanjšanje folikle stimulirajočega hormona, neustrezne ravni luteinizirajočega hormona, neustrezna steroidogeneza ali motnje receptorskega aparata endometrija. Težko si je predstavljati, da bi imela ženska z rednim ciklom in lahko nosečnostjo, z normalno (v večini primerov) ravnjo progesterona, tako hude motnje v sistemu regulacije menstrualnega cikla. Najverjetneje je težava v endometriju, v poškodbi njegovega receptorskega aparata. V primeru motnje reproduktivne povezave ciljnega organa je odziv telesa na normalno raven hormona nezadosten in klinično (glede na funkcionalne diagnostične teste) se lahko opazijo znaki hipofunkcije.

Naše študije bolnic s kliničnimi manifestacijami hipofunkcije in hipoplazije maternice so pokazale, da je bila pri številnih ženskah raven steroidnih hormonov v krvi med dinamiko menstrualnega cikla v normalnem območju. To nam je omogočilo, da smo ugotovili prisotnost dvofaznega menstrualnega cikla. Vsebnost estradiola v plazmi je bila prav tako normalna. Vendar pa je bilo ugotovljeno neskladje med ravnjo estradiola in vrednostmi kariopiknotičnega indeksa, kar je privedlo do domneve o neustreznem odzivu na delovanje hormona. Tudi proizvodnja progesterona je ustrezala normalnim vrednostim, tj. vsebnost progesterona v drugi fazi cikla je kazala na polno steroidogeno aktivnost rumenega telesa - 31,8-79,5 nmol/l. Pri preučevanju funkcionalnega stanja endometrija pri teh bolnicah smo ugotovili, da je bila vsebnost celotnega estradiola v citosolu in v celičnih jedrih znatno zmanjšana ob normalni vsebnosti v plazmi, število citoplazemskih in jedrnih receptorjev pa je bilo zanesljivo zmanjšano. Pri pregledu žensk s habitualnim splavom v pozni nosečnosti je bilo ugotovljeno, da so v proliferativni fazi cikla spremembe v sprejemu spolnih hormonov neznatne v primerjavi s tistimi pri praktično zdravih ženskah.

Spremembe so sestavljene iz 2-kratnega povečanja vsebnosti jedrnih estrogenskih receptorjev (p<0,05) in 3-kratnega povečanja jedrnih progesteronskih receptorjev (p<0,05). Vendar pa so bile v sekretorni fazi cikla ugotovljene pomembne razlike v sprejemu spolnih hormonov med zdravimi ženskami in ženskami s habitualnim poznim spontanim splavom. Povečala se je raven citoplazemskih, jedrnih in skupnih estrogenskih receptorjev. Vsebnost jedrnih receptorjev se je povečala v bistveno večji meri kot vsebnost citoplazemskih receptorjev (p<0,05). Največje spremembe v sekretorni fazi cikla pri ženskah s spontanim splavom so bile opažene v vsebnosti jedrnih progesteronskih receptorjev, ki se je povečala za 3-krat. Ravni citoplazemskih in skupnih progesteronskih receptorjev so se neznatno povečale. Spremembe v vsebnosti receptorjev obeh spolnih hormonov je spremljalo povečanje razmerja receptorjev ER/RP v korist estrogenskih receptorjev v primerjavi s temi podatki v kontrolni skupini. V zvezi s tem je bil klinično določen NLF.

Tako lahko pri številnih bolnicah s spontanim splavom, z zadostno proizvodnjo spolnih hormonov, vztraja morfološka zaostalost in manjvrednost ene najpomembnejših povezav reproduktivnega sistema - materničnega endometrija. Za biološki učinek hormonov na tkiva ni pomembna le raven steroidov v telesu, temveč tudi ohranjanje vseh možnih načinov uresničevanja hormonskega učinka.

Pri mnogih ženskah s spontanim splavom je okvarjena lutealna faza povezana z drugimi vzroki, ne z okvarjeno steroidogenezo: pogosti splavi s kiretažo maternične sluznice, kronični endometritis, malformacije maternice in infantilizem, intrauterine adhezije. Zdravljenje takšnih bolnic s progesteronom praviloma ne daje učinka. Zato je pri diagnosticiranju NLF potreben diferenciran pristop k obnovi reproduktivne funkcije. Domneva se tudi, da so lahko motnje v receptorski povezavi posledica oslabljene ekspresije gena za progesteronski receptor. Specifične molekule za zdravljenje je mogoče pridobiti s kloniranjem.

Trenutno obstajajo študije, ki poudarjajo, da znižanje ravni hormonov med nosečnostjo ni posledica dejstva, da ima mati motnje, temveč da neustrezno oplojeno jajčece ne spodbuja matere k pravilni proizvodnji hormonov. Nastanek manjvrednega oplojenega jajčeca je lahko posledica hipersekrecije LH in hiposekrecije FSH v prvi fazi cikla. Hipoestrogenizem v fazi izbire dominantnega folikla vodi do znižanja ovulacijskega vrha LH in znižanja ravni estradiola, upočasnitve hitrosti razvoja predovulatornega folikla, prezgodnje indukcije mejoze, intrafolikularnega prekomernega zorenja in degeneracije oocitov. Zmanjšanje proizvodnje estradiola vodi do nezadostne proizvodnje progesterona in odsotnosti ustrezne sekretorne transformacije endometrija. V teh pogojih bo stimulacija folikulogeneze dala boljši učinek kot postovulatorno dajanje progesterona.

Napredek molekularne biologije in endokrinologije nam torej omogoča, da trdimo, da NLF ni pogost vzrok za spontani splav, kot smo mislili pred 10 leti. NLF lahko povzročijo tudi druge motnje, ki jih ni mogoče odpraviti le s predpisovanjem progesteronskih pripravkov med nosečnostjo. Številne multicentrične študije so pokazale neučinkovitost takšnega pristopa k zdravljenju spontanega splava.

Zdravljenje se lahko predpiše šele po jasni diagnozi in razumevanju mehanizmov prekinitve nosečnosti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]