Hiperandrogenizem kot vzrok za neuspeh nosečnosti

Med hormonskimi motnjami, ki vodijo do splava, ima zelo veliko mesto hiperandrogenizem - patološko stanje, ki ga povzročajo spremembe v izločanju in presnovi androgenov. Po številnih študijah je 46-77 % motenj menstrualnega cikla, 60-74 % endokrine neplodnosti in 21-32 % splavov do neke mere posledica hiperandrogenizma. Ena od hudih posledic hiperandrogenizma je endokrina neplodnost. Za splav so značilne izbrisane "neklasične", "pozno nastale" oblike hiperandrogenizma, pri katerih je najtežje prepoznati vir presežka androgenov, oceniti patogenezo, diagnosticirati in določiti taktiko zdravljenja.

Hiperandrogenizem nadledvične geneze– njegove »izbrisane« oblike so po naših podatkih vodilni dejavnik splava pri 30 % žensk s hiperandrogenizmom. Nadledvična skorja je sestavljena iz treh con: zone glomerulosa, ki proizvaja aldosteron; zone fasciculata, ki proizvaja kortizol; zone reticularis, ki v večji meri proizvaja androgene in v manjši meri kortizol. V procesu presnove okvara encimskih sistemov povzroči številne motnje v poteh biosinteze hormonov, kar vodi do kopičenja predhodnikov nad mestom okvare encimskega sistema. Takšne okvare, ki se prenašajo z dedovanjem kot avtosomno recesivna lastnost, vplivajo na različne encime in povzročajo njihovo pomanjkanje različne stopnje, kar določa različno stopnjo kliničnih manifestacij.

Glavni androgeni, ki jih proizvajajo nadledvične žleze, so DHEA, DHEA-S in androstenedion. So šibki androgeni, vendar se v telesnih tkivih, zlasti v maščobi, pretvorijo v aktivnejše androgene - testosteron in dihidrotestosteron itd.

Če je vloga ACTH pri sintezi kortizola in mineralokortikoidov jasno dokazana, potem so za sintezo androgenov poleg ACTH potrebni še nekateri drugi stimulativni dejavniki.

Uporaba deksametazona, ki popolnoma zavira nastajanje kortizola, ne more znižati ravni androgenov pod 20 %, vendar kljub temu deksametazon hitreje zavira izločanje androgenov kot kortizol in se hitreje obnovi, kljub temu da njihova raven ni popolnoma znižana. Ugotovljeno je bilo, da prolaktin sodeluje pri sintezi androgenov, ne pa tudi kortizola in androstendiona.

Zdi se, da inzulinu podoben rastni faktor spodbuja njihovo raven v plazmi. Steroidni hormoni v krvnem obtoku se nahajajo v plazmi vezani na beljakovine – globulin, ki veže kortikosteron (CBG ali transkortin), globulin, ki veže testosteron (TeBg), in albumin. Prosti hormoni so prisotni v majhnih količinah.

Neklasične, latentne oblike adrenogenitalnega sindroma se začnejo manifestirati v odrasli dobi in so podobne sindromu policističnih jajčnikov, vendar je treba ta stanja razlikovati, saj so taktike zdravljenja različne.

Androgeni se izločajo z urinom kot presnovki, ki so združeni v 17-ketosteroide. Raven teh presnovkov se lahko uporabi za presojo stopnje hiperandrogenizma, ne pa tudi za njihov vir.

Na nadledvični vir androgenov kažejo visoke ravni 17a-hidroksiprogesterona in dehidroepiandrosteron sulfata v krvi. Pri diagnosticiranju te motnje, ki se pojavlja v latentni obliki, so potrebni funkcionalni testi. Če je raven 17a-hidroksiprogesterona nad 500 ng/dl, se nadaljnje testiranje ne izvaja, diagnoza je jasna.

Če je raven 17 ONP večja od 200 ng/dl, vendar manjša od 500 ng/dl, se opravi ACTH test (0,25 ml ACTH (Synacthen-depot) intravensko, po eni uri - kontrola). Če se raven 17a-hidroksiprogesterona poveča za več kot 1000 ng/dl, po nekaterih podatkih pa za 236-392 %, potem lahko postavimo diagnozo neklasične oblike adrenogenitalnega sindroma.

Adrenogenitalni sindrom je avtosomno recesivna bolezen, ki se deduje preko genov 21-hidroksilaze, ki se nahajajo na kratkem kraku kromosoma 6 v coni HLA (glavni kompleks histokompatibilnosti). Trenutno je gen 21-hidroksilaze označen z izrazom CYP21, njegov homogen pa je psevdogen CYP21P.

Tesna povezava med geni 21-hidroksilaze in sistemom HLA (B14.B35) nam omogoča, da v ogroženih družinah identificiramo morebitne nosilce aktivnih genov za to patologijo.

Domneva se, da lokus alelnih variant pomanjkanja 21-hidroksilaze določa različne stopnje pomanjkanja, kar vodi do fenotipsko različnih oblik (klasičnih, latentnih ali latentnih) te bolezni.

Ko je okvarjena 11-beta-hidroksilaza, encim, odgovoren za pretvorbo 11-deoksikortizola v kortizol in deoksikortikosterona v kortikosteron, se zmanjša proizvodnja kortizola in kompenzacijsko poveča raven ACTH, poveča pa se proizvodnja deoksikortizola in deoksikortikosterona, DHEA in androstendiona.

Bolezen se lahko kaže v rodni dobi z izbrisanimi manifestacijami in je značilna po hirzutizmu, menstrualnih motnjah. V klasični obliki je bolezen značilna po zelo zgodnjem začetku, včasih že od rojstva (oblika adrenogenitalnega sindroma z izgubo soli), izraziti virilizaciji, hipertenziji in jo pogosto spremljata miopatija, retinopatija. Gen 11-hidroksilaze se nahaja na dolgem kraku kromosoma 8 in ni bila ugotovljena nobena povezava s sistemom HLA.

Vsi bolniki so imeli povišane ravni androgenov in deoksikortizola v plazmi, zlasti po stimulaciji z ACTH.

Pomanjkanje 3-beta-hidroksisteroid dehidrogenaze je precej redko, vendar je ta encim vključen v presnovo nadledvičnih žlez in jajčnikov ter je odgovoren za sintezo progesterona iz pregnenolona. V primeru pomanjkanja tega encima je proizvodnja kortizola motena, presežek pregnenolona pa se pretvori v dehidroepiandrosteron.

Pri delni okvari tega sistema imajo lahko odrasle ženske rahel hirzutizem (DHEA in DHEA-S sta šibka androgena), vendar obstajajo motnje menstrualnega cikla, ki spominjajo na tiste pri sindromu policističnih jajčnikov.

Ta oblika adrenogenitalnega sindroma se opazi predvsem pri tumorju nadledvične žleze. Najpogosteje tumor prizadene eno nadledvično žlezo, zato se proizvodnja kortizola in ACTH vzdržuje v ravnovesju.

V primeru razvoja hiperplazije retikularne cone nadledvične skorje ali nastanka tumorja v njej, kar vodi do atrofije drugih plasti nadledvične žleze, se lahko adrenogenitalni sindrom kombinira z Addisonovo boleznijo - primarno insuficienco nadledvične skorje. S hiperplazijo retikularne in fascikularne cone se razvijeta adrenogenitalni sindrom in Cushingov sindrom.

Vendar pa tako hude bolezni niso značilne za splav.

Mehanizem prekinitve nosečnosti pri latentnih oblikah adrenogenitalnega sindroma je posledica motenj v procesih hormonskega metabolizma, prisotnosti anovulacije in nepopolne druge faze menstrualnega cikla, kar služi kot klinična manifestacija latentne oblike adrenogenitalnega sindroma. Pri klasični obliki bolezni opazimo amenorejo in neplodnost.

Pri bolnicah s habitualnim splavom in adrenalnim hiperandrogenizmom so opazili povišane ravni 17-OP, 17KS in DHEA, kar kaže na moteno steroidogenezo, podobno kot pri poznem adrenogenitalnem sindromu s pomanjkanjem 21-hidroksilaze. Po deksametazonskem testu so ugotovili znatno zmanjšanje (za 80,9 %, 92 %, 75,8 % oziroma 90 %) ravni 17KS, DHEA, 17-OP in kortizola. Nezadostno povečanje (za 236–392 %) koncentracije kortizola, DHEA in 17-OP po ACTH testu pri ženskah z blagimi znaki hiperandrogenizma in rahlo spremenjenimi bazalnimi ravnmi hormonov je razkrilo skrite oblike adrenalnega hiperandrogenizma. 90,5 % bolnic v tej skupini je imelo reden dvofazni menstrualni cikel, blag hirzutizem (številka hirzutizma 9,4 ± 0,6), tj. klinične manifestacije hiperandrogenizma so bile šibko izražene. 76,2 % bolnic je imelo v anamnezi navaden splav, 23,8 % pa sekundarno neplodnost.

Hiperandrogenizem jajčnikov - sindrom policističnih jajčnikov so odkrili le pri 12,1 % tistih, ki so se prijavile na oddelek za spontane splave zaradi anamneze prekinitve nosečnosti po uspešnem zdravljenju neplodnosti.

Zaradi zapletenega poteka nosečnosti pri tej kategoriji bolnic smo se odločili, da se osredotočimo na to obliko hiperandrogenizma, čeprav je njena značilnost neplodnost, neredne menstruacije vse do amenoreje, hirzutizem. Glavni vir hiperprodukcije androgenov pri tej skupini bolnic so jajčniki. Disregulacija citokroma p450c17, encima, ki tvori androgene v jajčnikih in nadledvičnih žlezah, je očitno osrednji patogenetski mehanizem za razvoj sindroma policističnih jajčnikov.

Vzroki za sindrom policističnih jajčnikov ostajajo nejasni. Domneva se, da se ta bolezen začne z nadledvično boleznijo. Med nadledvično boleznijo se stimulira retikularna cona nadledvične skorje (primerljivo s tem, kar se dogaja med stresom), kar vodi do povečanega izločanja androgenov s strani nadledvičnih žlez in posledično do povečanega nastajanja estrogenov v periferiji (maščobno tkivo, koža). Povečane ravni estrogena motijo razmerje LH/FSH, kar spodbuja jajčnike k proizvodnji androgenov. Androgena osnova tega sindroma se premakne iz nadledvičnih žlez v jajčnike. Okvarjeno izločanje androgenov s strani nadledvične skorje opazimo pri 50 % bolnic s sindromom policističnih jajčnikov, to kombinirano obliko hiperandrogenizma pa najpogosteje opazimo v naši kliniki pri pregledu žensk s spontanim splavom in hiperandrogenizmom.

Obstajajo dokazi o dedovanju sindroma policističnih jajčnikov kot X-vezane patologije.

Ta sindrom ni povezan z motnjami v sistemu hipotalamus-hipofiza-jajčniki. Zaradi aromatizacije prekomerne proizvodnje androgenov v perifernih tkivih se poveča raven estrogenov, predvsem estrona, razmerje EVE pa je moteno. Po mehanizmu povratne zanke se raven FSH zavira in s tem se poveča raven LH, kar vodi do dodatne stimulacije androgenov. Ob visokih koncentracijah androgenov se folikularna atrezija začne zelo zgodaj. Folikularna atrezija povzroči zmanjšanje FSH in povečanje LH. Hkrati se poveča pulzno izločanje GnRH, kar je posledica zmanjšanja proizvodnje progesterona in disociacije opioidno-dopaminergičnih zaviralnih učinkov. Povišana raven estrogenov, ki ni podvržena cikličnim spremembam, povzroči samovzdržno stanje kronične anovulacije.

Približno polovica bolnic s hiperandrogenizmom jajčnikov je debelih. Te bolnice imajo pogosto hiperinzulinemijo in inzulinsko rezistenco, vendar je to bolj verjetno posledica debelosti kot hiperandrogenizma. Inzulin pri sindromu policističnih jajčnikov spremeni steroidogenezo ne glede na izločanje gonadotropinov. Inzulin in inzulinu podoben rastni faktor I sta prisotna v stromalnih celicah jajčnikov, pri 50 % bolnic s sindromom policističnih jajčnikov pa opazimo specifično okvaro (zmanjšano avtofosforilacijo) pri vezavi na inzulinske receptorje. V zvezi s tem bolnice s sindromom policističnih jajčnikov pogosto razvijejo sladkorno bolezen, med nosečnostjo pa je treba spremljati toleranco za glukozo. Normalizacijo presnove ogljikovih hidratov je mogoče doseči z izgubo teže, kar zmanjša tudi raven androgenov.

Diagnoza sindroma policističnih jajčnikov temelji na kliničnih, hormonskih in ultrazvočnih podatkih. Glede na raziskovalne podatke imajo bolnice s sindromom policističnih jajčnikov izrazitejše manifestacije androgenizacije: število hirzutov 15,2 ± 0,6; povečan indeks telesne mase (26,3 ± 0,8). Vse bolnice so imele oligomenorejo, anovulacijo, znatno zmanjšanje generativne funkcije (anamneza primarne neplodnosti, po prekinjeni nosečnosti pa pri 64,7 % - sekundarna neplodnost).

Hormonski pregled je pri vseh bolnicah pokazal visoko koncentracijo LH, T, povišano raven FSH. Ultrazvočni pregled je pri 78,6 % pokazal povečane jajčnike z značilno sliko - povečan volumen jajčnikov, stromalna hiperplazija, več kot 10 atretičnih foliklov, velikosti od 5 do 10 mm, ki se nahajajo na periferiji pod odebeljeno kapsulo.

Mešani hiperandrogenizem - ta skupina bolnic je glede na vsebnost hormonov (kot tudi klinične parametre) najbolj heterogena. Med kontingentom žensk s hiperandrogenizmom je bila ta skupina najštevilčnejša in je znašala 57,9 %. Za to skupino je značilno zanesljivo zvišanje ravni DHEA (p < 0,001) in zmerna hiperprolaktinemija (p < 0,001). V primerjavi s hormonskimi parametri pri ženskah z adrenalnim hiperandrogenizmom bolnice z mešano obliko niso imele zanesljivega zvišanja 17-OP, raven izločanja 17KS pa se je povečala le pri 51,3 % žensk. Posebnost glede vsebnosti hormonov pri bolnicah z jajčnim hiperandrogenizmom je bilo zmerno zvišanje LH ob normalnih vrednostih FSH; pri 1/3 bolnic je bila vsebnost FSH zmanjšana.

Klinična slika pri bolnicah z mešano obliko hiperandrogenizma je vključevala simptome, značilne za bolnice z nadledvičnim in jajčnim hiperandrogenizmom. Pri 49,9 % žensk je bil menstrualni cikel moten (oligomenoreja, amenoreja), opažena je bila anovulacija in neplodnost. Po ultrazvočnih podatkih je imelo 46,1 % bolnic v tej skupini povečane jajčnike, 69,2 % pa mikrocistične spremembe, značilne za sindrom policističnih jajčnikov.

Število dlakavih las (18,3 ± 1,0) in ITM (26,5 ± 0,7) sta bila pri bolnicah s povišanimi ravnmi 17KS bistveno višja kot pri ženskah v tej skupini z normalnimi ravnmi 17KS. Večina bolnic (96 %) je imela spremembe EEG, 60,6 % pa spremembe kraniogramov. Vsaka druga bolnica je imela v življenju stresne situacije, poškodbe in visok indeks okužb.

Uporaba testa z deksaminazonom in humanim horionskim gonadotropinomnam je omogočilo identifikacijo mešanega vira prekomerne vsebnosti androgenov: nagnjenost k povečanju ravni 17KS, zanesljivo povečanje vsebnosti testosterona in 17-hidroksiprogesterona po stimulaciji s hCG med jemanjem deksametazona.

Podatki medicinsko-genetske študije, izvedene pri ženskah s hiperandrogenizmom, so pokazali, da je imelo 14,3 % žensk z nadledvično in mešano obliko hiperandrogenizma družinske oblike reproduktivne disfunkcije in hirzutizma. Pri sorodnicah bolnic s temi oblikami hiperandrogenizma je bila v primerjavi s populacijskimi podatki incidenca neplodnosti 4-krat večja, splavov 10-krat večja, motenj menstrualnega cikla 11-krat večja in hirzutizma 14-krat večja. Pri bolnicah z jajčniško obliko hiperandrogenizma je bila genetska narava bolezni manj izrazita. Hkrati je imelo 50 % bolnic družinsko anamnezo hirzutizma, motenj menstrualnega cikla, spontanih splavov in prirojenih malformacij.

Niz kliničnih in hormonskih študij, izvedenih pri bolnicah z različnimi oblikami hiperandrogenizma, ki so utrpele spontani splav, je pokazal, da so te oblike v bistvu manifestacija kliničnega polimorfizma ene same patologije, ki je odvisna od trajanja in globine patološkega procesa in ima en sam temeljni vzrok - kršitev odnosov hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza-jajčniki v različnih fazah razvoja ženskega telesa. Pomembno vlogo pri nastanku teh motenj imajo okoljski dejavniki (različne bolezni, okužbe, poškodbe, psihoemocionalni stres itd.), ki so sprožilec pri izvajanju patološkega procesa pri bolnicah z oteženo genetsko ozadje. Glede na pridobljene podatke lahko bolnice z adrenalnim hiperandrogenizmom uvrstimo v začetno fazo bolezni. To dokazujejo značilnosti kliničnega in hormonskega statusa z rahlo izraženimi simptomi androgenizacije ter visoka pogostost rehabilitiranih bolnic. Z poglabljanjem motenj v sistemu hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza se v patološki proces vključijo tudi jajčniki, pri čemer se v njih pojavijo strukturne in funkcionalne motnje, kar vodi v nastanek hujših mešanih oblik patologije, ki predstavljajo znatne težave pri diagnosticiranju in zdravljenju ter izjemno velike težave pri vodenju nosečnosti pri tej skupini bolnic.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]