Genetski vzroki za splav

V povezavi z uporabo genetskih raziskovalnih metod so se pojavile pomembne priložnosti za širjenje predstav o nastanku spontanih splavov. Izguba gamet se začne v trenutku ovulacije. Po Weathersbeeju PS (1980) se 10–15 % oplojenih jajčec ne more vgnezditi. Po Wilcoxu in sodelavcih (1988) so predklinične izgube nosečnosti 22 %. Ti podatki kažejo, da je predklinična izguba nekakšen instrument naravne selekcije, pa tudi sporadične zgodnje izgube nosečnosti. Številne študije so ugotovile visoko pogostost kromosomskih nepravilnosti pri plodu pri spontanih splavih. Domneva se, da so kromosomske nepravilnosti glavni vzrok za to patologijo.

Po podatkih Boue J. in sodelavcev (1975) so bile kromosomske nepravilnosti med citogenetskim testiranjem odkrite v 50–65 % splavov. Po podatkih Frencha F. in Biermana J. (1972) se od 1000 nosečnosti, registriranih od 5. tedna dalje, 227 konča s spontanim splavom do 28. tedna, in krajša kot je bila gestacijska doba, pogostejše so bile izgube. Kromosomske nepravilnosti so bile odkrite v 30,5 % splavov, pri čemer jih je bilo 49,8 % s trisomijo, najpogosteje trisomijo kromosoma 16, 23,7 % z X-monosomijo in 17,4 % s poliploidijo. Domneva se, da je pogosta tudi trisomija drugih kromosomov, vendar so smrtonosne v zelo zgodnjih fazah razvoja, pogosteje kot klinične, in niso vključene v študije. Fenotip splavov je zelo spremenljiv – od anembrionije ali »prazne plodove vrečke« do intrauterine smrti ploda.

Skupne reproduktivne izgube pri ljudeh znašajo približno 50 % števila zanositev, pri čemer imajo prevladujočo vlogo pri nastanku izgub kromosomske in genske mutacije.

Pri visoki začetni stopnji nastajanja kromosomsko nepravilnih zarodkov pride do naravne selekcije, katere cilj je izločiti nosilce kromosomskih mutacij. Pri ljudeh se več kot 95 % mutacij izloči v maternici, le majhen del zarodkov in plodov s kromosomskimi aberacijami pa preživi do perinatalnega obdobja.

Več prospektivnih študij v velikih populacijah je odkrilo kromosomske nepravilnosti pri 1 od 200 novorojenčkov. Pri podrobnejšem pregledu je ta številka še višja in le pri enem od treh so te nepravilnosti odkrili med kliničnim pregledom.

Človeška kromosomska patologija ni odvisna le od intenzivnosti mutacijskega procesa, temveč tudi od učinkovitosti selekcije. S starostjo selekcija slabi, zato so pri starejših starših razvojne anomalije pogostejše.

V večini primerov se kromosomska patologija pojavi kot posledica de novo mutacije v zarodnih celicah staršev z normalnim kromosomskim naborom, kot posledica mejotske motnje ali v zarodnih celicah kot posledica mitotske motnje.

Smrtonosni učinek mutacije, ki se pojavi po implantaciji, povzroči prenehanje razvoja zarodka, kar povzroči splav.

Približno 30 % zigotov umre zaradi smrtonosnega učinka mutacije. Mejotične motnje lahko povzročijo številni dejavniki, ki vplivajo na kariotip ploda: okužba, sevanje, kemične nevarnosti, zdravila, hormonsko neravnovesje, staranje gamet, okvare genov, ki nadzorujejo mejozo in mitozo itd.

Pri kromosomskih vzrokih habitualnega splava se pogosteje kot pri sporadičnih spontanih prekinitvah ugotavljajo takšne oblike kromosomskih preureditev, ki ne nastanejo de novo, temveč so podedovane od staršev, torej jih lahko določajo genetske motnje.

Pri ženskah s habitualnim splavom se pomembne strukturne nepravilnosti kariotipa pojavljajo 10-krat pogosteje kot v populaciji in predstavljajo 2,4 %.

Najpogostejše kromosomske nepravilnosti so trisomija, monosomija, triploidija in tetraploidija. Triploidija in tetraploidija (poliploidija) sta običajno posledica oploditve z dvema ali več semenčicami ali motnje pri izmetu polarnih teles med mejozo. Zarodek ima dodaten haploidni nabor kromosomov (69 XXY, 69 XYY itd.). Poliploidija je huda patologija, najpogosteje se konča s prekinitvijo nosečnosti.

Trisomija ali monosomija je posledica nerazdvajanja kromosomov med gametogenezo. Pri monosomiji 45 X0 se 98 % nosečnosti konča s spontanim splavom, le 2 % pa s porodom z razvojem Turnerjevega sindroma pri otroku. Ta anomalija je skoraj vedno smrtonosna za človeški zarodek, preživetje pa je povezano z mozaicizmom.

Najpogostejši citogenetski vzrok ponavljajočih se splavov je recipročna translokacija kromosomskih segmentov. Nosilci aberantnih kromosomov (heterozigoti za translokacijo, inverzijo, mozaik) so fenotipsko normalni, vendar imajo zmanjšano reproduktivno sposobnost. Najpogostejša vrsta kromosomske aberacije je translokacija - strukturne spremembe kromosomov, med katerimi se kromosomski segment vključi na drugo mesto istega kromosoma ali prenese na drug kromosom ali pa pride do izmenjave segmentov med homolognimi ali nehomolognimi kromosomi (uravnotežena translokacija). Pogostost translokacije pri zakoncih s splavom je 2-10 %, torej bistveno višja kot v populaciji - 0,2 %.

Uravnotežene translokacije se lahko prenašajo iz generacije v generacijo s strani fenotipsko normalnih nosilcev, kar prispeva k pojavu spontanih splavov, neplodnosti ali rojstvu otrok z razvojnimi anomalijami.

Z dvema spontanima splavoma v anamnezi ima 7 % poročenih parov kromosomske, strukturne spremembe. Najpogostejša je recipročna translokacija - ko segment enega kromosoma zamenja mesto s segmentom nehomolognega kromosoma. Zaradi mejoze lahko pride do neuravnoteženega števila kromosomov v gameti (podvajanje ali pomanjkanje), zaradi tega neravnovesja pride bodisi do splava bodisi do rojstva ploda z razvojnimi anomalijami. Tveganje za izgubo nosečnosti je odvisno od specifičnosti kromosoma, velikosti mesta translokacije, spola staršev s translokacijo itd. Po Gardnerju R. in sod. (1996) je, če je takšno neravnovesje prisotno pri enem od staršev, možnost splava v naslednji nosečnosti 25–50 %.

Glavni vzrok za habitualne splave je recipročna translokacija, za njeno prepoznavanje pa je potrebna analiza kromosomskih segmentov. Med pregledom 819 članov družin s habitualnimi splavi je bilo ugotovljenih 83 kromosomskih nepravilnosti, med katerimi so bile najpogostejše Robertsonove translokacije (23), recipročne translokacije (27), pericentrične inverzije (3) in mozaični spolni kromosomi (10).

Poleg translokacij se pri poročenih parih pojavlja še ena vrsta kromosomskih anomalij – inverzije. Inverzija je intrakromosomska strukturna preureditev, ki jo spremlja 180° obrat kromosoma ali kromotidnega segmenta. Najpogostejša inverzija je 9. kromosom. Ni splošno sprejetega stališča o pomenu inverzij pri prekinitvi nosečnosti. Nekateri raziskovalci to smatrajo za normalno varianto.

Pri poročenih parih z motnjami reproduktivnega sistema se pojavljajo motnje, kot so "mozaicizem" ali "manjše" spremembe v morfologiji kromosomov ali celo "kromosomske variante". Trenutno jih združuje koncept "polimorfizma". Karetnikova NA (1980) je pokazala, da je pri zakoncih s habitualnim spontanim splavom pogostost kromosomskih variant v povprečju 21,7 %, kar je bistveno več kot v populaciji. Ni nujno, da anomalije kariotipa vedno vključujejo hude kršitve. Prisotnost C-variant heterokromatina, kratkih krakov akrocentričnih kromosomov, sekundarnih zožitev na kromosomih 1, 9, 16, satelitskih regij S in satelitskih niti h akrocentričnih kromosomov, velikosti kromosoma Y - pri starših prispevajo k povečanemu tveganju za kromosomske preureditve, zaradi katerih se povečuje pogostost reproduktivnih motenj in razvojnih anomalij.

Ni soglasja o pomenu kromosomskega polimorfizma pri reproduktivnih izgubah, vendar je podrobnejši pregled posameznikov s "kromosomskimi različicami" pokazal, da je pogostost splavov, mrtvorojenosti in rojstva otrok z razvojnimi anomalijami veliko višja kot v populaciji. Kot so pokazale naše študije, je pri splavih v zgodnji nosečnosti še posebej veliko zakoncev s "kariotipskimi različicami".

Pri prenosu s fenotipsko normalnih, genetsko uravnoteženih nosilcev so kromosomske variante relativno redke, vendar neizogibno vodijo do nastanka kromosomskih preureditev v njihovi gametogenezi, kar ima za posledico genetsko neravnovesje v zarodku in povečano tveganje za nenormalne potomce. Manjše kromosomske variante je treba obravnavati kot kromosomsko obremenitev, ki je lahko odgovorna za splav.

Očitno bo z dekodiranjem človeškega genoma mogoče ugotoviti pomen takšnih manjših oblik motenj kariotipa za ljudi.

Če imata zakonca v anamnezi več kot dva spontana splava, je potrebno medicinsko genetsko svetovanje, ki vključuje genealoško študijo s poudarkom na družinski anamnezi obeh zakoncev, pri čemer se v to analizo vključijo ne le splavi, temveč tudi vsi primeri mrtvorojenosti, zaostanka v rasti maternice, prirojenih anomalij, duševne zaostalosti in neplodnosti.

Drugič, potrebno je citogenetsko testiranje zakoncev in svetovanje, ki vključuje:

1. Pojasnilo ugotovljenega pri zakoncih (genealogija + citogenetika);
2. Ocena stopnje tveganja za nadaljnje splave ali rojstvo otroka z razvojnimi nepravilnostmi;
3. Pojasnilo potrebe po prenatalni diagnostiki v naslednjih nosečnostih; možnost darovanja jajčeca ali sperme, če se pri zakoncu odkrije resna patologija; možnosti, da v tej družini ne bi imeli otroka itd.

Tretjič, če je mogoče, citogenetsko testiranje splavov, vseh primerov mrtvorojenosti in neonatalne umrljivosti.

Verjetno si je, dokler človeški genom ni popolnoma dešifriran, težko predstavljati, kaj skrajšanje ali podaljševanje kromosomskih krakov daje genomu. Toda v procesu mejoze, ko se kromosomi razhajajo, in kasneje v procesu oblikovanja genoma nove osebe, lahko te majhne, nejasne spremembe odigrajo svojo neugodno vlogo. Pri bolnicah s poznimi izgubami nosečnosti nismo opazili tako visokega odstotka nepravilnosti kariotipa, niti v obliki "variante" norme.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]