Oksitocin, oksitocinski receptorji ter učinkovitost porodnega vzburjenja in stimulacije poroda

Glavno biološko delovanje oksitocina pri sesalcih, tako in vivo kot in vitro, je spodbujanje krčenja mišic maternice in mioepitelnih celic, ki obdajajo alveole mlečne žleze. Še preden je bil na voljo označen oksitocin, je bilo ugotovljeno, da je bila hitrost izločanja eksogenega oksitocina bistveno večja pri doječih podganah kot pri nedoječih podganah, porazdelitev ^eH -oksitocina v tkivu pri nebrejih podganah pa je pokazala, da ima maternica relativno visoko afiniteto za oksitocin. V maternici, mlečni žlezi in drugih ciljnih organih tega hormona so bila ugotovljena specifična vezavna mesta za oksitocin. Tako so vezavna mesta sestavni del sistemov oksitocin-receptorji v maternici in mlečni žlezi.

Domneva se, da o kemijski naravi oksitocinskega receptorja ni znanega skoraj nič. Domneva se, da oksitocin deluje na plazemske membrane, saj ta hormon spreminja elektrofiziološko stanje miometrija in mlečnih kanalov.

Pri preučevanju vpliva estrogenov na oksitocinske receptorje v maternici se je pokazalo, da estrogeni povzročajo povečanje spontanih kontrakcij maternice in uterotonično aktivnost oksitocina. Občutljivost maternice na delovanje oksitocina postane največja s povečanjem koncentracije endogenih estrogenov tako v fazi proestrusa kot estrusa, kar je verjetno posledica povečanja števila mest oksitocinskih receptorjev v maternici.

Ženska maternica se skozi celotno nosečnost odziva na oksitocin. Občutljivost maternice na ta hormon se povečuje z napredovanjem nosečnosti in doseže vrhunec tik pred ali med porodom. To je lahko posledica povečanja estrogena v krvi med nosečnostjo, signal za začetek poroda pa ni samo povečanje oksitocina v krvi, temveč sposobnost maternice, da se na to povečanje odzove.

Ciklični AMP in kalcij očitno igrata vlogo v mehanizmih delovanja oksitocina. Oksitocin lahko poveča zalogo zunajceličnega Ca2 ⁺ in spodbudi sproščanje tega iona iz znotrajceličnih depojev.

Zdi se, da je vir oskrbe s Ca2 ⁺ odvisen od elektrokemijskega stanja maternice. Na primer, zunajcelični Ca2 ⁺ spodbuja krčenje depolariziranega miometrija, medtem ko znotrajcelični Ca2 ⁺ spodbuja krčenje polariziranega miometrija. Natančni mehanizmi delovanja oksitocina še niso določeni.

V zvezi s tem je zanimiva raven eksogenega oksitocina v krvi. Fuchs in sod. so primerjali raven oksitocina pri spontanem in z oksitocinom povzročenem porodu. Ravni oksitocina v krvni plazmi se v obeh skupinah niso razlikovale pri razširitvi materničnega zevja 2 cm in 4 cm. Začenši z razširitvijo materničnega zevja 4–6 cm, 7–9 cm in 10 cm, je bilo opaziti statistično značilno povečanje koncentracije oksitocina v krvni plazmi tako pri spontanem kot pri z oksitocinom povzročenem porodu s frekvenco infuzij 4–6, 7–9 oziroma 10–16 milienot/min (mU/min). Amico in sod. (1984) so preučevali raven oksitocina v krvni plazmi 11 porodnic s šibkim porodom. Bazalna raven oksitocina je nihala v območju od 0,4 do 5,94 pg/ml. Tem porodnicam so dajali sintetični oksitocin s postopnim povečevanjem pogostosti infuzij za 1 milienoto/min, pri čemer je bila konstantna raven oksitocina v krvni plazmi dosežena po 40 minutah. Ugotovljena je bila linearna povezava med odmerkom infundiranega oksitocina in povprečno ravnjo oksitocina v krvni plazmi v ustreznih enotah.

Poleg določanja ravni oksitocina v krvni plazmi je pomembna tudi določitev občutljivosti maternice na oksitocin. Slednji se pri različnih bolnicah znatno razlikuje, občutljivost maternice na oksitocin pa se proti koncu nosečnosti postopoma povečuje, doseže maksimum v donošeni nosečnosti in se še naprej povečuje tudi med porodom. Tako se tudi pri relativno konstantni ravni oksitocina v krvni plazmi aktivnost maternice v dinamiki nosečnosti povečuje.

Dolgo je veljalo prepričanje, da oksitocinaza v materini krvi preprečuje, da bi oksitocin v krvnem obtoku med nosečnostjo dosegel pragovno raven. Vendar ta hipoteza ni bila potrjena. C. N. Smyth v Londonu je razvil oksitocinski test in pokazal, da je največja občutljivost maternice na oksitocin dosežena na dan poroda, kar je bilo vzporedno z zorenjem materničnega vratu, čeprav ni znano, ali obstaja povezava med občutljivostjo maternice in zorenjem materničnega vratu.

Vzpostavljena je bila povezava med ravnjo steroidov v krvi in občutljivostjo maternice na oksitocin. Tako se povečajo kortizol, estradiol in dehidroepiandrosteron sulfat, progesteron pa zmanjša občutljivost maternice na oksitocin. Dokazano je, da so steroidni hormoni, zlasti estrogeni, sposobni spreminjati celični metabolizem, prepustnost membran, aktivnost encimov, vplivati na genetski aparat ciljnih celic in vplivati na lipidno peroksidacijo, saj so antihipoksanti. Biotransformacija steroidnih hormonov estrogene serije v eritrocitih je možna s peroksidazno reakcijo.

Oksitocinski receptorji. Maternica nekaterih živalskih vrst (podgan, kunci) in ljudi vsebuje oksitocinske receptorje. Kljub temu, da je oksitocin najmočnejše in specifično uterotropno sredstvo, je bila vloga oksitocina pri aktiviranju maternice pri ljudeh med porodom že dolgo vprašljiva, saj mnogi raziskovalci niso odkrili povečanja ravni oksitocina v krvi porodnic.

Izrazito povečanje števila oksitocinskih receptorjev v miometriju lahko povzroči aktivacijo maternice, ne da bi se spremenila raven oksitocina v plazmi. Na začetku poroda je koncentracija oksitocinskih receptorjev bistveno višja kot brez poroda. Od razširitve materničnega odprtine za 7 cm ali več, kot tudi ob odsotnosti učinka indukcije poroda, je bila ugotovljena nizka koncentracija oksitocinskih receptorjev. Najnižja koncentracija oksitocinskih receptorjev je bila ugotovljena na začetku druge porodne faze. Zanimivo je, da se koncentracije oksitocinskih receptorjev v fundusu, telesu in spodnjem segmentu maternice niso razlikovale. V prežini oziroma spodnjem delu spodnjega segmenta maternice so bile koncentracije oksitocinskih receptorjev bistveno nižje, v materničnem vratu pa še nižje. Ugotovljeni izrazit gradient koncentracije oksitocinskih receptorjev od fundusa do materničnega vratu zagotavlja molekularno osnovo za neposredno organizacijo kontraktilnih sil maternice. Relativno neaktivnost spodnjega segmenta je mogoče pojasniti z nizko koncentracijo oksitocinskih receptorjev. V decidualnem tkivu so bili ti receptorji podobni miometriju tako po velikosti kot po porazdelitvi. To je presenetljivo, saj decidua ni kontraktilno tkivo. Vendar pa decidua zelo aktivno sintetizira prostaglandine serije E2 in F2a _, in ugotovljeno je bilo, da oksitocin spodbuja sintezo prostaglandinov v decidui. Ta učinek, čeprav je za to malo dokazov, očitno še vedno posreduje visoka koncentracija oksitocinskih receptorjev.

Domneva se, da se občutljivost miometrija na oksitocin močno poveča v prisotnosti majhnih količin prostaglandinov in da z oksitocinom stimulirane kontrakcije miometrija spremlja sproščanje prostaglandinov; ta učinek blokira zaviralec prostaglandin sintetaze indometacin. Odsotnost tega mehanizma lahko pojasni neobčutljivost maternice na oksitocin med nosečnostjo, sproščanje prostaglandinov pa lahko pojasni visoko občutljivost na oksitocin med porodom. Lahko pojasni tudi izrazito povečanje občutljivosti na oksitocin, ki se pojavi ob rupturi plodovih ovojnic in ga spremlja lokalno sproščanje prostaglandinov.

Čeprav bi klinična uporaba oksitocina morala biti zdaj dobro razumljena, je treba ponoviti nekaj posebnosti, saj so v nenehno spreminjajočem se okolju porodniške prakse pozabljene.

Človeška maternica je med nosečnostjo zelo neobčutljiva na oksitocin. To pomanjkanje občutljivosti je verjetno posledica prisotnosti nepoškodovane posteljice, ki proizvaja velike količine progesterona, in je lahko posledica zelo nizkih ravni lokalne sinteze prostaglandinov. Posledično je oksitocin neuporaben kot primarno sredstvo za sprožitev splava ali za zdravljenje hidatidiformnega molu ali zamujenega splava. "Začetni estrogen" ni uporaben pri intrauterini smrti ploda, ki se pojavi z nepoškodovanimi ovoji; oksitocin postane učinkovit šele 3 do 4 tedne po smrti ploda, ko posteljica preneha delovati, ali po amniotomiji, ki aktivira lokalno sproščanje prostaglandinov. Podobno je oksitocin neučinkovit pri "zorenju" materničnega vratu, preden ovoji počijo. Po drugi strani pa je oksitocin lahko učinkovit pri krepitvi delovanja ergometrina, kar spodbuja krčenje maternice po splavu ali porodu. Preučevali so učinek oksitocina na presnovo fosfoinozitidov v krčenem traku izoliranega človeškega miometrija in ugotovili, da je ta učinek univerzalen in se kaže tako zunaj kot med nosečnostjo. Spontano kontraktilno aktivnost miometrija modulira fosfoinozitidni sistem.

Neomicin (0,5 mM), zaviralec presnove fosfoinozitidov, je zmanjšal amplitudo spontanih in z oksitocinom povzročenih (10 IU/ml) kontrakcij. Vendar pa je povečanje koncentracije oksitocina (10 IU/ml) ponovno povzročilo kontrakcije miometrijske sledovi. Za delo s sledovi iz nenosečega miometrija je bila potrebna višja koncentracija oksitocina (10 IU/ml). Neomicin (0,5 mM) ni vplival na učinek aktivatorjev protein kinaze C. Glicerol je povzročil povečanje pogostosti kontrakcij, forbolni ester pa je povzročil podaljšano tonično komponento. Stavrosporin, zaviralec protein kinaze C, je zmanjšal amplitudo in pogostost spontanih in z oksitocinom povzročenih miometričnih kontrakcij. Ugotovljen je bil kompetitivni učinek stavrosporina in forbolnega estra na protein kinazo C.

Povečanje znotrajcelične ravni Ca je ena od posledic hidrolize fosfoinozitidov. Ko je verapamil (1 μM) blokiral kalcijeve kanalčke in so se ioni Ca v raztopini zmanjšali, so bile spontane in z oksitocinom povzročene kontrakcije miometrija vedno zavrte. Te eksperimentalne podatke potrjujejo tudi klinična opazovanja porodnih anomalij pri prvorodicah. Visoka pogostost porodnih anomalij je bila ugotovljena pri prvorodicah, katerih somatska in porodniška anamneza ni bila zapletena, kar kaže na spremembe v številnih členih, ki uravnavajo kontraktilnost maternice. Pojasnitev patogenetskih mehanizmov razvoja porodnih anomalij pri prvorodicah zahteva poglobljene znanstvene raziskave, vključno s hormonskimi, biokemičnimi in elektrofiziološkimi metodami.

Pri preučevanju biomehanike učinkovitih porodnih kontrakcij meni, da je zunanje delo na deformacijski rekonstrukciji materničnega vratu v prvem obdobju poroda sestavni derivat medsebojno odvisne interakcije številnih funkcionalno-morfoloških in fizioloških pojavov:

• popolna odstranitev blokade "mirujoče hipertrofije" iz miocitov z aktivacijo njihove spontane kontraktilne aktivnosti;
• funkcionalna homogenost kontraktilnih enot miometrija, ki so med seboj v neposredni mehanski povezavi;
• optimalna stopnja odpornosti tkiva materničnega vratu na deformacijo;
• nastanek dveh funkcionalno izoliranih hidravličnih votlin v porodni maternici;
• odlaganje in izločanje krvi iz žilnih rezervoarjev maternice s spremembami intrakavitarnih volumnov njenih funkcionalnih oddelkov.

Znano je, da se občutljivost miometrija poveča v zadnjih dneh nosečnosti, biokemični ekvivalent tega povečanja občutljivosti pa je povečanje števila oksitocinskih receptorjev v miometriju. Tako lahko domnevamo, da je oksitocin vključen v procese, odgovorne za razvoj poroda, pri čemer je bilo nenadno povečanje oksitocinskih receptorjev v miometriju in decidui opaženo tik pred koncem nosečnosti. Z uporabo posebej razvite tehnike zelo tankih trakov človeškega miometrija s prečnim prerezom 2,2 - 10³ ^mm²in 6,1 - 10⁻³ ^mm² je bilo ugotovljeno, da je bila največja amplituda kontrakcij, ki jih je povzročil oksitocin, najvišja v primerjavi s prostaglandinom F2a _{in nekoliko manjša od tiste, ki}^jo je povzročil prostaglandin E2.

Številne sodobne eksperimentalne študije so pokazale, da fiziološki pomen aktivnosti maternice v zgodnjih fazah ni znan. Tako so v zgodnjih fazah nosečnosti ugotovili visoko koncentracijo oksitocina v krvni plazmi ovac, kar pa ne vodi do povečanja aktivnosti miometrija. To je mogoče pojasniti z nizko ravnjo oksitocinskih receptorjev v miometriju v teh fazah. Ti spodbujajo kontrakcije maternice pri ovcah in so predvsem pomembni v procesu poroda, medtem ko oksitocinski receptorji v endometriju ovc posredujejo humoralni odziv - sproščanje prostaglandina _F2a.

Koncentracija oksitocinskih receptorjev ostaja nizka skozi vso nosečnost in se nenadoma poveča nekaj ur pred porodom, med porodom ostane na najvišji ravni, nato pa se 1–2 dni po porodu zmanjša na raven pred porodom. Ugotovljena je bila tudi pozitivna korelacija med koncentracijo oksitocinskih receptorjev in aktivnostjo maternice, merjeno v enotah Montevideo. Tako je občutljivost maternice na oksitocin regulirana s koncentracijo oksitocinskih receptorjev. Poleg tega je človeška maternica v zgodnji nosečnosti relativno neobčutljiva na oksitocin, vendar postane nanj zelo občutljiva tik pred porodom. Za sprožitev krčenja maternice pri 7 tednih nosečnosti je potrebno 50–100-kratno povečanje odmerka oksitocina v primerjavi z nosečnostjo v celoti.

V skladu s spremembami občutljivosti miometrija na oksitocin je bila koncentracija oksitocinskih receptorjev v nenoseči maternici nizka, nato pa je bilo v 13.–17. tednu nosečnosti opaženo povečanje njihove koncentracije, nato pa v 28.–36. tednu nosečnosti 10-kratno povečanje. Tik pred porodom se raven oksitocinskih receptorjev dodatno poveča za 40 %. V zgodnjih fazah nosečnosti se njihova koncentracija poveča le za 2-krat, med porodom pa se število oksitocinskih receptorjev v miometriju poveča za ISO-krat v primerjavi z nenosečimi ženskami.

Pomembno je omeniti, da je bila koncentracija oksitocinskih receptorjev bistveno nižja pri tistih nosečnicah, pri katerih je bila indukcija poroda z oksitocinom neučinkovita, pa tudi pri nosečnicah po terminu.

Kardiovaskularni stranski učinki oksitocina so minimalni, če se daje intravensko v velikih odmerkih. Vendar pa se zastrupitev z vodo in encefalopatija še vedno pojavljata zaradi nepoznavanja dejstva, da ima oksitocin v velikih odmerkih antidiuretični učinek in da je pri uporabi potreben strog nadzor nad vnosom tekočine in ravnovesjem elektrolitov. Za zastrupitev z vodo so značilni slabost, bruhanje, anoreksija, povečanje telesne mase in letargija. Danes je splošno sprejeto, da so intramuskularni, nazalni in peroralni načini dajanja oksitocina med porodom nesprejemljivi in so povezani z določenim tveganjem za rupturo maternice. Dejstvo, da prostaglandini močno povečajo občutljivost maternice na oksitocin, v porodniški praksi še vedno ni v celoti upoštevano, primeri rupture maternice pa so bili opaženi pri ženskah, ki so prejele polne odmerke oksitocina po dajanju prostaglandinov za pospešitev zorenja in razširitve materničnega vratu.

Sintetiziranih in eksperimentalno preizkušenih je bilo zelo veliko število analogov oksitocina. Nobeden od njih v klinični praksi ni pokazal jasnih prednosti pred oksitocinom.

Kontraindikacije za dajanje uterotoničnih zdravil so:

• neskladje med velikostjo ploda in materine medenice (anatomsko in klinično ozka medenica);
• prisotnost brazgotine na maternici po predhodnih operacijah (carski rez, enukleacija miomatoznih bezgavk, metroplastika itd.);
• utrujenost matere med porodom;
• nepravilni položaji in predstavitve ploda;
• intrauterina fetalna stiska;
• popolna predležnost posteljice;
• odstop normalno in nizko ležeče posteljice;
• prisotnost vaginalne stenoze, brazgotina po zaceljeni rupturi presredka tretje stopnje in druge brazgotinske spremembe v mehkem porodnem kanalu;
• cervikalna distopija, atrezija in brazgotinske spremembe;
• alergijska intoleranca na oksitotične snovi.

Dajanje oksitocina se mora začeti z 0,5–1,0 mIU/min, in če skrbna ocena ne pokaže znakov hiperstimulacije ali grozečega stanja ploda, se lahko odmerek zdravila periodično povečuje za 0,5 mIU/min z 20–30-minutnim premorom. Pri večini porodnic se učinek opazi pri odmerkih oksitocina, ki ne presegajo 8 mIU/min.