Dedna zastrupitev z bakrom: simptomi, diagnoza, zdravljenje

Dedna toksičnost bakra (Wilsonova bolezen) povzroči kopičenje bakra v jetrih in drugih organih. Razvijejo se jetrni ali nevrološki simptomi. Diagnoza temelji na nizki ravni ceruloplazmina v serumu, visokem izločanju bakra z urinom in včasih na biopsiji jeter. Zdravljenje je kelacija, običajno s penicilaminom.

Hepatolentikularna degeneracija (Wilsonova bolezen) je progresivna motnja presnove bakra, ki prizadene 1 od 30.000 ljudi. Ljudje, ki jih bolezen prizadene, so homozigotni za recesivni mutantni gen, ki se nahaja na kromosomu 13. Heterozigotni nosilci, ki predstavljajo približno 1,1 % populacije, bolezni ne razvijejo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patofiziologija dedne zastrupitve z bakrom

Baker se kopiči v jetrih že od rojstva. Raven ceruloplazmina v serumu se zmanjša. Razvije se jetrna fibroza in sčasoma ciroza. Baker difundira iz jeter v kri in nato v druga tkiva. To vodi predvsem do destruktivnih lezij možganov, pa tudi do poškodb ledvic, reproduktivnih organov in hemolitične anemije. Nekaj bakra se odloži v descemetovi membrani roženice.

Simptomi dedne zastrupitve z bakrom

Simptomi se običajno razvijejo med 6. in 30. letom starosti. Pri približno polovici bolnikov, zlasti mladostnikov, je prvi simptom hepatitis, bodisi akutni, kronični aktivni ali fulminantni. Vendar pa se hepatitis lahko razvije kadar koli. Pri približno 40 % bolnikov, zlasti mladih odraslih, prvi simptomi odražajo prizadetost osrednjega živčevja. Značilne so motnje gibanja, vključno s katero koli kombinacijo tremorja, distonije, dizartrije, disfagije, horeje, slinjenja in nekoordiniranosti. Senzoričnih motenj ne opazimo. Včasih so prvi simptomi vedenjske ali kognitivne nepravilnosti. Pri 5–10 % bolnikov je prvi simptom naključno opaženi zlati ali zelenkasto-zlati Kayser-Fleischerjevi obroči ali polmeseci (zaradi bakrovih usedlin v roženici), amenoreja, ponavljajoči se spontani splavi ali hematurija.

Diagnoza dedne zastrupitve z bakrom

Na Wilsonovo bolezen (hepatolentikularno degeneracijo) je treba posumiti pri osebi, mlajši od 40 let, v kateri koli od naslednjih situacij: sicer nepojasnjena jetrna, nevrološka ali psihiatrična patologija; sicer nepojasnjeno vztrajno zvišanje jetrnih transaminaz; sorojenec, starš ali bratranec z Wilsonovo boleznijo; fulminantni hepatitis in Coombs-negativna hemolitična anemija (glejte str. 1336).

Če obstaja sum na Wilsonovo bolezen, je potreben pregled s špranjsko svetilko za Kayser-Fleischerjeve obroče, merjenje ravni bakra in ceruloplazmina v serumu ter 24-urno izločanje bakra z urinom.

Serumski ceruloplazmin (normalno 20–35 mg/dl) je pri hepatolentikularni degeneraciji običajno nizek, lahko pa je tudi normalen. Lahko je tudi lažno nizek, zlasti pri heterozigotnih nosilcih. Če je serumski ceruloplazmin nizek in izločanje bakra z urinom visoko, je diagnoza jasna. Če so ravni dvoumne, lahko diagnozo potrdimo z merjenjem izločanja bakra z urinom po dajanju penicilamina (provokacijski test s penicilaminom). Če se ta test ne opravi, je treba opraviti biopsijo jeter, da se izmeri koncentracija bakra v jetrih.

Nizke ravni ceruloplazmina običajno pomenijo, da je nizek tudi skupni baker v serumu. Vendar pa so ravni prostega (nevezanega) bakra običajno povišane. Prosti baker lahko izračunamo tako, da od skupne ravni bakra v serumu odštejemo količino bakra v ceruloplazminu ali pa ga izmerimo neposredno.

Kayser-Fleischerjevi obroči se občasno pojavijo tudi pri drugih boleznih jeter (npr. biliarni atreziji, primarni biliarni cirozi). Vendar pa so Kayser-Fleischerjevi obroči v kombinaciji z motoričnimi nevrološkimi nepravilnostmi ali zmanjšanim ceruloplazminom patognomonični za hepatolentikularno degeneracijo (Wilsonova bolezen).

Pri Wilsonovi bolezni (hepatolentikularna degeneracija) izločanje bakra z urinom (običajno <30 μg/dan) običajno presega 100 μg/dan. Peroralni penicilamin 500 mg 2- ali 4-krat na dan poveča izločanje na 1200 μg/dan ali več pri bolnikih s hepatolentikularno degeneracijo in ne presega 500 μg/dan pri bolnikih brez Wilsonove bolezni. V mejnih primerih diagnoza temelji na zmanjšani vgradnji radioaktivnega bakra v ceruloplazmin.

Koncentracije bakra v jetrih (običajno < 50 μg/g suhe telesne teže) so pri bolnikih z Wilsonovo boleznijo običajno večje od 250 μg/g suhe telesne teže. Vendar pa se lahko zaradi napake pri vzorčenju (koncentracije bakra v jetrih se zelo razlikujejo) ali fulminantnega hepatitisa (povzroča nekrozo, ki povzroči sproščanje velikih količin bakra) pojavijo lažno negativni rezultati.

Raven sečne kisline v serumu je lahko nizka, ker se izločanje z urinom poveča.

[ 4 ]

Zdravljenje dedne zastrupitve z bakrom

Neprekinjeno, vseživljenjsko zdravljenje je bistveno, ne glede na to, ali so simptomi prisotni ali ne. Nakopičen baker je treba odstraniti s kelatnimi sredstvi. Kopičenje bakra je treba preprečiti s prehrano z nizko vsebnostjo živil, ki vsebujejo baker [npr. izogibajte se govejim jetrom, indijskim oreščkom, kravjem grahu, zelenjavnim sokovom, školjkam, gobam in kakavu] ali z zdravljenjem z nizkimi odmerki kelatnih sredstev ali peroralnega cinka.

Izbirno kelatno sredstvo je penicilamin. Bolnikom, starejšim od 5 let, se predpisuje v odmerku 500 mg peroralno 2- ali 4-krat na dan na tešče (> 1 uro pred obroki in pred spanjem).

Za mlajše otroke se zdravilo predpisuje v odmerku 50 mg/kg peroralno 4-krat na dan. Včasih je z uporabo penicilamina povezano poslabšanje nevroloških simptomov. Piridoksin se daje tudi skupaj s penicilaminom v odmerku 25 mg peroralno enkrat na dan.

Trientinijev klorid je manj močno zdravilo kot penicilamin. Če se penicilamin prekine zaradi neželenega učinka, se ga da takoj v odmerku 500 mg peroralno dvakrat na dan.

Peroralni cinkov acetat 50 mg dvakrat na dan lahko prepreči ponovno kopičenje bakra pri bolnikih, ki ne prenašajo penicilamina ali trientina ali imajo nevrološke simptome, ki jih druga zdravila ne olajšajo.

Opozorilo

Penicilamina ali trientina se ne sme jemati skupaj s cinkom, ker se lahko kateri koli od teh zdravil veže na cink in tvori spojino, ki nima terapevtskega učinka.

Trenutno se ocenjuje tudi uporaba amonijevega tetratiomolibdata za zdravljenje Wilsonove bolezni. Zmanjšuje absorpcijo bakra tako, da se nanj veže v plazmi, in je relativno netoksičen. Še posebej uporaben je pri nevroloških simptomih, saj za razliko od penicilamina med zdravljenjem ne poslabša nevroloških simptomov.

Presaditev jeter je lahko rešilna za bolnike z Wilsonovo boleznijo, ki ima fulminantno okvaro jeter ali hudo odpoved jeter, ki se ne odziva na zdravila.

Prognoza in presejalni testi za dedno zastrupitev z bakrom

Prognoza je običajno dobra, razen če bolezen pred začetkom zdravljenja preveč napreduje. Nezdravljena Wilsonova bolezen je smrtonosna in običajno povzroči smrt pred 30. letom starosti.

Ker je zgodnje zdravljenje najučinkovitejše, se presejalni testi opravijo pri vseh, ki imajo sorojenca, bratranca ali starša z Wilsonovo boleznijo. Presejalni testi vključujejo pregled s špranjsko svetilko, teste delovanja jeter, merjenje ravni bakra in ceruloplazmina v serumu ter 24-urno izločanje bakra z urinom. Če so kateri koli rezultati nenormalni, se opravi biopsija jeter za oceno koncentracije bakra v jetrih. Dojenčkov se ne sme testirati do 1. leta starosti, ker so ravni ceruloplazmina v prvih nekaj mesecih življenja nizke. Otroke, mlajše od 6 let, z normalnimi rezultati testov je treba ponovno testirati čez 5 do 10 let. Genetsko testiranje ni izvedljivo.