Gen APOE4 je povezan z zgodnjim pojavom Alzheimerjeve bolezni

V nedavni študiji, objavljeni v reviji Nature Medicine, so raziskovalci preučili vpliv homozigotnosti APOE4 (okrajšava za apolipoprotein E4) na Alzheimerjevo bolezen (AD) z uporabo patološke, klinične in biomarkerske analize. Ugotovili so, da homozigoti APOE4 kažejo patologijo AD in povišane ravni biomarkerjev AD, ki se začnejo pri 55. letu starosti, kar predstavlja ločeno različico AD in novo tarčo za zdravljenje.

Alzheimerjeva bolezen (AB) je povezana tako z redkimi kot pogostimi genetskimi variantami, ki prispevajo k njeni patogenezi. Mutacije v genih, kot so APP, PSEN1 in PSEN2, povzročajo zgodnji avtosomno dominantni AB (ADAD), medtem ko številni drugi geni povečajo tveganje za sporadični AB. APOE je pomemben genetski dejavnik tveganja, pri čemer imajo homozigoti APOE4 bistveno večje tveganje za demenco AB v življenju v primerjavi s heterozigoti ali nenosilci. Vendar pa predvidljivost pojava simptomov pri homozigotih APOE4 ni bila temeljito raziskana. Predvidljivo zaporedje patoloških, biomarkerskih in kliničnih sprememb pri gensko določeni AB zagotavlja informacije o patofiziologiji AB. Čeprav so prejšnje študije ocenile vpliv APOE na spremembe biomarkerjev, jih je le malo analiziralo vpliv odmerka gena na kategorije biomarkerjev AB pri homozigotih APOE4. Razumevanje teh genetskih vplivov lahko pomaga pri razvoju individualiziranih strategij preprečevanja in pristopov zdravljenja astme.

Zato je bil cilj te študije oceniti patološke, klinične in biomarkerne spremembe pri posameznikih s homozigotnostjo APOE4, da bi ugotovili, ali jih je mogoče uvrstiti med ločene vrste genetsko določene demence, ki bi lahko predstavljale eno najpogostejših monogenskih bolezni.

V tej študiji sta bila uporabljena dva ločena vira podatkov o ljudeh:

1. nevropatološka študija, v kateri so bili uporabljeni podatki darovalcev možganov iz Nacionalnega koordinacijskega centra za Alzheimerjevo bolezen (NACC) (n = 3.297) in
2. in vivo analiza petih kliničnih kohort z različnimi biomarkerji (n = 10.039).

V študijo so bili vključeni posamezniki iz NACC z nevropatološko oceno, podatki o haplotipu APOE, klinično oceno in podatki o starosti ob pojavu bolezni. Poleg tega je pet kliničnih kohort vključevalo podatke iz pobude za nevroimaging Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, študije A4, študije ALFA, registra za preprečevanje Alzheimerjeve bolezni v Wisconsinu in projekta OASIS3. Te kohorte so zajemale različne biomarkerje, s poudarkom na predklinični Alzheimerjevi bolezni. Pri udeležencih so bili uporabljeni vsi razpoložljivi podatki o klinični diagnozi in haplotipu APOE.

Za biokemijsko analizo so bile zbrane meritve bioloških tekočin pri 1665 udeležencih na treh lokacijah. Za analizo cerebrospinalne tekočine (CSF) Aβ1–42 in pTau181 ter SIMOA (kratica za enomolekularno polje) za plazemski pTau in NfL je bila uporabljena tehnologija Elecsys. Meritve Aβ1–40 niso bile na voljo na treh lokacijah, razmerja Aβ1–42 ali Aβ1–40 pa niso bila vključena.

Za slikanje možganov je bil volumen hipokampusa ocenjen z uporabo T1-uteženega MRI (slikanja z magnetno resonanco) pri 5108 udeležencih. Poleg tega je bilo pri 7490 udeležencih opravljeno slikanje amiloidne PET (pozitronske emisijske tomografije) z uporabo različnih sledilcev, 1267 udeležencev pa je bilo podvrženih slikanju tau PET s flortaucipirjem.

Poleg tega so bile v študiji uporabljene različne statistične metode, vključno s hi-kvadrat testi, Kruskal-Wallisovimi testi, parnimi primerjavami, Kaplan-Meierjevo analizo preživetja, Coxovim regresijskim modelom in Welchovim t-testom.

V obdukcijskih podatkih so homozigoti APOE4 dosledno kazali visoke ali vmesne rezultate za spremembe v nevropatologiji Alzheimerjeve bolezni v vseh starostnih skupinah. Analiza biomarkerjev in vivo je pokazala, da so imeli homozigoti APOE4 bistveno višje ravni nenormalnih biomarkerjev v primerjavi s homozigoti APOE3, začenši pri 55. letu starosti, in s skoraj popolno penetracijo nenormalnih ravni biomarkerjev do 65. leta starosti.

Homozigoti APOE4 kažejo zgodnejši pojav simptomov Alzheimerjeve bolezni (AB), blage kognitivne okvare, demence in smrti v primerjavi s homozigoti APOE3. Predvidljivost časa pojava simptomov pri homozigotih APOE4 je primerljiva s tisto pri posameznikih z mutacijami PSEN1 in Downovim sindromom.

Biomarkerji Alzheimerjeve bolezni pri homozigotih APOE4 so pokazali zgodnje nepravilnosti, s spremembami v ravneh proteina Aβ1–42 v cerebrospinalni tekočini (CSF) in rezultatih Centiloida pred 50. letom starosti. Zvišanje ravni fosforiliranega tau proteina (pTau) v CSF in plazmi so opazili v zgodnjih 50. letih, približno 10–15 let pred pojavom simptomov. Raven beljakovin lahke verige nevrofilamentov se je močno povečala, kar kaže na nevrodegeneracijo, medtem ko se je atrofija hipokampusa začela prej, kar kaže na izrazito pot biomarkerjev, povezanih z APOE4. Integrirano modeliranje je poudarilo podobnosti v spremembah biomarkerjev med homozigoti APOE4, ADAD in Downovim sindromom, z opaznimi razlikami v atrofiji hipokampusa. Spremembe biomarkerjev v fazi demence AD niso pokazale pomembnih razlik med haplotipi APOE, kar kaže na doslednost patologije ne glede na genotip in starost. Poleg tega so bili pri heterozigotih APOE3 in APOE4 ugotovljeni jasni učinki odmerka genov v smislu nevropatologije, kognitivnih sprememb, starosti ob smrti in profilov biomarkerjev.

Kljub obsežni analizi homozigotov APOE4 je študija omejena zaradi pristranskosti vzorčenja zaradi priročnosti, variabilnosti med nabori podatkov, manjkajočih podatkov o Aβ1–40, presečne zasnove in pretežno belih demografskih podatkov udeležencev. Prihodnje študije bodo dale prednost vključitvi raznolikih populacij, da bi v celoti razumeli vpliv APOE4 na tveganje za Alzheimerjevo bolezen.

Skratka, študija ponuja prepričljive dokaze, da homozigoti APOE4 predstavljajo ločeno genetsko manifestacijo Alzheimerjeve bolezni. Ta ugotovitev ima pomembne posledice za javno zdravje, prakse genetskega svetovanja za nosilce in smer prihodnjih raziskovalnih pobud.