Majhna molekula je obetavna za obnovo mielinske ovojnice

Pri zdravljenju z novim zaviralcem delovanja beljakovin, imenovanim ESI1, so miši, ki posnemajo simptome multiple skleroze (MS), in laboratorijsko vzgojene človeške možganske celice pokazale sposobnost obnavljanja vitalnih mielinskih ovojnic, ki ščitijo zdravo delovanje aksonov.

Preboj, objavljen v reviji Cell, očitno premaga težave, ki so že dolgo ovirale prejšnje poskuse za odpravo oblike okvare živcev, ki ljudem z multiplo sklerozo odvzema motorični nadzor in pri mnogih ljudeh s staranjem postopoma zmanjšuje kognitivne funkcije.

»Trenutno ni učinkovitih terapij za popravilo poškodb mielina pri uničujočih demielinizirajočih boleznih, kot je multipla skleroza,« pravi ustrezni avtor Q. Richard Lu, dr., strokovnjak za raziskave možganov v otroški bolnišnici Cincinnati. »Te ugotovitve so pomembne, ker kažejo na nove možnosti zdravljenja, ki bi lahko spremenile terapevtski fokus od obvladovanja simptomov k aktivnemu spodbujanju popravila in regeneracije mielina.«

Spodbujanje zdravljenja z odstranjevanjem ovir

Ključni vpogled, ki je vodil do novih odkritij, je bilo opažanje, da poškodovana področja možganov pri multipli sklerozi še vedno vsebujejo vrsto celic, potrebnih za popravilo poškodb mielina, vendar bolezen aktivira druge vrste celic in signale, ki skupaj zavirajo funkcijo popravila.

Te koristne celice v možganih, imenovane oligodendrociti, so odgovorne za tvorbo mielinskih ovojnic, ki se ovijajo okoli aksonov živčnih celic, podobno kot plastična izolacija okoli žice. Ko je zaščitni mielin poškodovan, bodisi zaradi bolezni bodisi zaradi obrabe zaradi starosti, je živčna signalizacija motena. Glede na to, kam vodijo poškodovani živci, lahko te motnje vplivajo na gibanje, vid, mišljenje in drugo.

V bistvu je raziskovalna skupina našla način, kako sprostiti potlačen proces popravljanja in sprostiti oligodendrocite (OL), da opravljajo svoje delo.

Prepoznavanje genetskih sprememb in signalov, ki sodelujejo v procesu supresije popravljanja, in iskanje majhne molekulske spojine, ki bi lahko obrnila supresijo, je bila kompleksna naloga. Projekt, ki je trajal več kot pet let, je vključeval štiri soavtorje in 29 soavtorjev iz otroške bolnišnice Cincinnati, Univerze v Cincinnatiju in 14 drugih institucij, vključno z univerzami v Avstraliji, na Kitajskem, v Nemčiji, Indiji, Singapurju in Združenem kraljestvu.

Glavne ugotovitve ekipe:

Prepoznavanje mehanizma, ki preprečuje nastajanje mielina pri multipli sklerozi

Analiza ohranjenega obdukcijskega tkiva je pokazala, da OL v lezijah MS nimajo aktivacijske histonske oznake, imenovane H3K27ac, medtem ko izražajo visoke ravni dveh drugih represivnih histonskih oznak, H3K27me3 in H3K9me3, povezanih z utišanjem genetske aktivnosti.

Iskanje spojine, ki lahko obrne supresijo

Raziskovalna skupina je preučila knjižnico stotin majhnih molekul, za katere je znano, da ciljajo na encime, ki lahko spreminjajo izražanje genov in vplivajo na potlačene OL. Skupina je ugotovila, da je spojina ESI1 (epigenetski zaviralec utišanja-1) skoraj petkrat močnejša od katere koli druge preučene spojine.

Spojina je potrojila raven želene histonske oznake H3K27ac v OL, hkrati pa dramatično zmanjšala raven dveh represivnih histonskih oznak. Poleg tega je študija razkrila nov način, kako ESI1 spodbuja nastanek posebnih regulatornih vozlišč brez membrane, znanih kot "biomolekularni kondenzati", znotraj celičnega jedra, ki nadzorujejo raven maščob in holesterola.

Ta vozlišča delujejo kot osrednje točke za povečanje proizvodnje esencialnih maščob in holesterola, potrebnih za tvorbo mielina, pomembne sestavine živčnih vlaken.

Dokazovanje koristi pri miših in laboratorijsko vzgojenem človeškem tkivu

Tako pri starajočih se miših kot pri miših, ki posnemajo multiplo sklerozo, je zdravljenje z ESI1 povečalo proizvodnjo mielinske ovojnice in izboljšalo izgubljeno nevrološko funkcijo. Testiranje je vključevalo sledenje aktivacije genov, merjenje mikroskopskih novih mielinskih ovojnic, ki obdajajo aksone, in ugotavljanje, ali so tretirane miši hitreje dokončale vodni labirint.

Ekipa je nato zdravljenje preizkusila na laboratorijsko vzgojenih človeških možganskih celicah. Uporabili so vrsto možganskih organoidov, imenovanih mielinski organoidi, ki so veliko enostavnejši od polnopravnih možganov, vendar še vedno proizvajajo kompleksne mielinacijske celice. Ko so bili organoidi izpostavljeni ESI1, je zdravljenje podaljšalo mielinsko ovojnico mielinacijskih celic, poroča študija.

Posledice in naslednji koraki

Multipla skleroza je najbolj znana od več glavnih nevrodegenerativnih bolezni. Nove ugotovitve bi lahko navdihnile nov pristop k zaustavitvi degenerativnih učinkov teh stanj, pravi Lu.

Zdravljenje z regeneracijo mielina je lahko koristno tudi za ljudi, ki okrevajo po poškodbah možganov in hrbtenjače.

Toda najbolj daljnosežna posledica raziskave je možnost, da bi se ESI1 ali podobne spojine lahko uporabile za upočasnitev ali celo odpravo kognitivnih izgub, ki se pogosto pojavljajo s starostjo. Številne študije so pokazale, da izguba mielina igra vlogo pri starostnem kognitivnem upadu, pravi Lu.

Vendar pa so potrebne nadaljnje raziskave, da bi ugotovili, ali je mogoče ESI1 vključiti v klinična preskušanja kot potencialno zdravljenje. Na primer, učinke ESI1 bo morda treba spremeniti s prilagoditvijo odmerka in trajanja zdravljenja ali z uporabo "pulzne terapije" v določenih časovnih oknih. Potrebne so tudi nadaljnje raziskave, da bi ugotovili, ali je mogoče razviti še učinkovitejše spojine od ESI1.

»Ta študija je šele začetek,« pravi Lu. »Pred odkritjem ESI1 je večina znanstvenikov menila, da je odpoved remielinacije pri multipli sklerozi posledica zaustavitve razvoja progenitorjev. Zdaj pa dokazujemo koncept, da lahko obrnemo znižano regulacijo OL, prisotnih v poškodovanih možganih, in omogočimo regeneracijo mielina.«