Majhna molekula obeta popravilo mielinske ovojnice

Pri zdravljenju z novim zaviralcem delovanja beljakovin, imenovanim ESI1, so miši, ki posnemajo simptome multiple skleroze (MS), in laboratorijsko gojene človeške možganske celice dokazale sposobnost obnavljanja vitalnih mielinske ovojnice, ki ščitijo zdravo delovanje aksonov.

Kaže, da je ta odkritje, objavljeno v reviji Cell, premagalo izzive, ki so dolgo ovirali prejšnje poskuse obrniti obliko poškodbe živcev, ki ljudi z multiplo sklerozo oropa motoričnega nadzora in kognitivna funkcija pri mnogih ljudeh s staranjem postopoma upada.

"Trenutno ni učinkovitih terapij za popravilo poškodb mielina pri uničujočih demielinizirajočih boleznih, kot je multipla skleroza," pravi ustrezni avtor študije Q. Richard Lu, Ph.D., strokovnjak za raziskave možganov pri Cincinnati Children's. "Ti rezultati so pomembni, ker predlagajo nove poti zdravljenja, ki potencialno spremenijo terapevtski fokus z obvladovanja simptomov na aktivno spodbujanje popravljanja in regeneracije mielina."

Spodbujanje zdravljenja z odstranjevanjem ovir

Kritični vpogled, ki je pripeljal do novih ugotovitev, je bila ugotovitev, da poškodovana področja možganov pri MS še vedno vsebujejo vrsto celic, ki so potrebne za popravilo poškodb mielina, vendar bolezen aktivira druge tipe celic in signale, ki delujejo skupaj pri zatiranju funkcijo popravljanja.

Te koristne celice v možganih, imenovane oligodendrociti, so odgovorne za proizvodnjo mielinskih ovojnic, ki se ovijajo okoli aksonov živčnih celic, kot plastična izolacija okoli žice. Ko je zaščitni mielin poškodovan, bodisi zaradi bolezni ali obrabe s starostjo, je živčno signaliziranje moteno. Odvisno od tega, kam vodijo poškodovani živci, lahko te motnje vplivajo na gibanje, vid, mišljenje itd.

Raziskovalna skupina je v bistvu našla način za deblokiranje potlačenega procesa popravljanja in sprostitev oligodendrocitov (OL), da opravijo svoje delo.

Identifikacija genetskih sprememb in signalov, vključenih v proces zatiranja popravljanja, ter iskanje majhne molekularne spojine, ki lahko obrne zatiranje, je bila zahtevna naloga. Projekt, ki je trajal več kot pet let, je vključeval štiri soavtorje in 29 soavtorjev iz Cincinnati Children's, Univerze v Cincinnatiju in 14 drugih institucij, vključno z univerzami v Avstraliji, na Kitajskem, v Nemčiji, Indiji, Singapurju in Združenem kraljestvu.

Glavne ugotovitve ekipe:

Identifikacija mehanizma, ki preprečuje proizvodnjo mielina pri MS

Analiza ohranjenih obdukcijskih tkiv je pokazala, da OL v lezijah MS nimajo aktivirajočega histonskega znaka, imenovanega H3K27ac, medtem ko izražajo visoke ravni dveh drugih represivnih histonskih oznak, H3K27me3 in H3K9me3, povezanih z zatiranjem genetske aktivnosti.

Iskanje spojine, ki lahko obrne zatiranje

Raziskovalna skupina je preučila knjižnico na stotine spojin z majhnimi molekulami, za katere je znano, da ciljajo na encime, ki lahko spremenijo izražanje genov in vplivajo na potlačene OL. Ekipa je ugotovila, da je bila spojina ESI1 (Epigenetic Suppression Inhibitor-1) skoraj petkrat močnejša od katere koli druge preučene spojine.

Spojina je potrojila ravni zaželene histonske oznake H3K27ac v OL-jih, medtem ko je dramatično zmanjšala ravni dveh represivnih histonskih oznak. Poleg tega je študija razkrila nov način, na katerega ESI1 spodbuja ustvarjanje posebnih regulacijskih vozlišč brez membran, znanih kot "biomolekularni kondenzati", znotraj celičnega jedra, ki nadzorujejo ravni maščob in holesterola.

Ta vozlišča delujejo kot žariščne točke za povečanje proizvodnje esencialnih maščob in holesterola, potrebnih za ustvarjanje mielina, pomembne sestavine živčnih vlaken.

Prikaz koristi pri miših in v laboratoriju vzgojenem človeškem tkivu

Pri miših, ki posnemajo MS, je zdravljenje z ESI1 spodbudilo proizvodnjo mielinske ovojnice in izboljšalo izgubljeno nevrološko funkcijo. Testiranje je vključevalo sledenje aktivaciji genov, merjenje mikroskopskih novih mielinskih ovojnic, ki obdajajo aksone, in opazovanje, da zdravljene miši hitreje izvajajo vodni labirint.

Ekipa je nato testirala zdravljenje na laboratorijsko gojenih človeških možganskih celicah. Ekipa je uporabila vrsto možganskega organoida, mielinske organoide, ki so močno poenostavljeni v primerjavi s polnimi možgani, vendar še vedno proizvajajo kompleksne mielinizirajoče celice. Ko so bili organoidi izpostavljeni ESI1, je zdravljenje podaljšalo mielinsko ovojnico mielinizirajočih celic, poroča študija.

Posledice in naslednji koraki

MS je najbolj znana izmed več glavnih nevrodegenerativnih bolezni. Nove ugotovitve bi lahko navdihnile nov pristop k zaustavitvi degenerativnih učinkov teh stanj, pravi Lu.

Zdravljenja za regeneracijo mielina so lahko koristna tudi za ljudi, ki okrevajo po poškodbah možganov in hrbtenjače.

Toda najbolj daljnosežna posledica študije je možnost uporabe ESI1 ali podobnih spojin za upočasnitev ali celo obrnitev kognitivne izgube, ki se pogosto pojavi s starostjo. Številne študije so pokazale, da ima izguba mielina vlogo pri kognitivni izgubi, povezani s starostjo, pravi Lu.

Vendar je potrebnih več raziskav, da bi ugotovili, ali je mogoče začeti klinična preskušanja ESI1 kot možnega zdravljenja. Učinke ESI1 je na primer morda treba spremeniti s prilagajanjem odmerka in trajanja zdravljenja ali z uporabo "pulzirajoče terapije" v določenih časovnih oknih. Potrebnih je tudi več raziskav, da bi ugotovili, ali je mogoče razviti še učinkovitejše spojine od ESI1.

"Ta študija je šele začetek," pravi Lu. "Pred odkritjem ESI1 je večina znanstvenikov verjela, da je neuspeh remielinizacije pri MS posledica ustavljenega razvoja progenitorjev. Zdaj prikazujemo dokaz koncepta, da lahko povratna inhibicija aktivnosti v OL, prisotnih v poškodovanih možganih, omogoči regeneracijo mielina." p>