Raziskovalci identificirajo mutacije, ki ščitijo pred rakom B-celic
Zadnji pregled: 14.06.2024
Vsa vsebina iLive je pregledana ali preverjena, da se zagotovi čim večja dejanska natančnost.
Imamo stroge smernice za pridobivanje virov in samo povezave do uglednih medijskih strani, akademskih raziskovalnih institucij in, kadar je to mogoče, medicinsko pregledanih študij. Upoštevajte, da so številke v oklepajih ([1], [2] itd.) Povezave, ki jih je mogoče klikniti na te študije.
Če menite, da je katera koli naša vsebina netočna, zastarela ali drugače vprašljiva, jo izberite in pritisnite Ctrl + Enter.
Raziskovalcem v Southwestern medicinskem centru Univerze v Teksasu je uspelo zatreti levkemijo in limfom pri mišjem modelu, ki je bil genetsko nagnjen k tema vrstama raka, tako da so v celicah B popolnoma ali delno izčrpali beljakovino, imenovano midnoline.
Njihove ugotovitve, objavljene v Journal of Experimental Medicine, bi lahko pripeljale do razvoja novih zdravljenj za te bolezni, ki bi preprečile resne stranske učinke trenutnih terapij.
»Uporabili smo čisto genetsko metodo, da bi našli tarčo zdravila, in ta tarča se je izkazala za senzacionalno, ker so B-celične levkemije in limfomi močno odvisni od nje, medtem ko večina gostiteljskih tkiv ni,« je povedal vodja študije Bruce Beutler, MD, je direktor Centra za obrambo genetskega gostitelja in profesor imunologije in interne medicine na Southwestern Medical Center Univerze v Teksasu.
Dr. Bütler, ki je leta 2011 prejel Nobelovo nagrado za fiziologijo in medicino za svoje odkritje pomembne skupine patogenih senzorjev, znanih kot Toll-podobni receptorji, najdenih na imunskih celicah, že dolgo uporablja mutagenezo – vnos mutacij v gene živalskih modelov z jih izpostavljajo kemikalijam. Snov, imenovana N-etil-N-nitrozourea (ENU), kot ključno orodje za preučevanje delovanja genov.
Beutlerjev laboratorij je pred kratkim razvil metodo, znano kot avtomatizirano mejotsko kartiranje (AMM), ki sledi nenavadnim značilnostim mutantnih miši nazaj do vzročnih mutacij in tako identificira gene, ki so bistveni za vzdrževanje normalne fiziologije.
Mutageneza pogosto povzroči razvoj genetskih bolezni pri živalih, kar omogoča vpogled v delovanje prizadetih genov s preučevanjem nepravilnosti pri živalih. Vendar, kot je pojasnil dr. Beutler, lahko mutacije zagotovijo tudi zaščito pred boleznijo.
Primeri vključujejo mutacije, ki ščitijo ljudi s HIV ali ljudi z dedno anemijo srpastih celic pred razvojem simptomov. Mehanizmi, na katerih temeljijo nekatere zaščitne mutacije, so spodbudili razvoj zdravil za zdravljenje različnih bolezni.
Pri iskanju zaščitnih mutacij za imunske motnje so raziskovalci testirali mutirane miši na imunske celice z nenavadnimi lastnostmi. Pri več skupinah živali z neobičajno nizkim številom celic B – pomembne komponente adaptivnega imunskega sistema, ki je odgovoren za proizvodnjo protiteles – so raziskovalci uporabili AMM, da bi izsledili to pomanjkljivost do mutacij v minolinu, beljakovini, ki jo najdemo predvsem v celicah B.
Čeprav živali brez midnolina poginejo med razvojem pred rojstvom, blažje mutacije, vključno z nekaterimi, uvedenimi z genetskimi tehnikami, ki odstranijo gen v odrasli dobi, niso povzročile očitne škode.
Produkcija plazemskih celic po imunizaciji s TD antigenom β-galaktozidazo pri miših Mb1-Cre; Midn fl/fl. (A in B) Reprezentativni diagrami pretočne citometrije (A) in števila (B) plazemskih celic v kostnem mozgu 8 tednov starih miši Mb1-Cre; Midn fl/fl in Midn fl/fl po imunizaciji z β- galaktozidaza. (C) Skupno število celic kostnega mozga na stegnenico. (D) Strategija izolacije plazemskih celic. Vir: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132
Raziskovalci so znatno zmanjšali ali odpravili midnolin pri miših, ki so genetsko nagnjene k B-celičnim levkemijam in limfomom, rakom, pri katerih se B-celice delijo nenadzorovano. Čeprav so miši z normalnimi ravnmi midnolina umrle zaradi teh bolezni do 5 mesecev, večina tistih z manj ali brez midnolina nikoli ni razvila malignih tumorjev.
Dodatni poskusi so pokazali, da je vloga midnolina v celicah B spodbujanje aktivnosti proteasomov, celičnih organelov, ki reciklirajo poškodovane ali nepotrebne beljakovine. Nekatere terapije, ki se trenutno uporabljajo za zdravljenje B-celične levkemije in limfomov, delujejo tako, da zavirajo aktivnost proteasomov, podobno kot to počne odstranitev midnoline, je pojasnil dr. Beutler.
Vendar za razliko od teh zdravil, ki imajo veliko potencialno resnih stranskih učinkov, se zdi, da odprava ali zmanjšanje midnoline na živalskih modelih ni imela negativnih posledic.
Prihodnje raziskave se bodo osredotočile na razvoj zdravil, ki zavirajo midnolin, kar bi na koncu lahko zagotovilo osnovo za nova zdravljenja raka B-celic.