Hemofagocitna limfohistiocitoza

Hemofagocitna limfohistiocitoza je skupina bolezni, ki se razvijejo iz navadnih makrofagov, za katere je značilen hiter, smrtonosen potek; glavni klinični simptomi so vročina, masivna splenomegalija, bi- ali pancitopenija, hipofibrinogenemija, hipertrigliceridemija, simptomi okvare osrednjega živčevja. Obstajata dve skupini limfohistiocitoze - primarna (družinska in sporadična) z avtosomno recesivnim tipom dedovanja in sekundarna, povezana z različnimi okužbami, imunskimi pomanjkljivostmi, avtoimunskimi in drugimi boleznimi. Društvo za histiocite uvršča primarno hemofagocitno limfohistiocitozo med skupine histiocitoz iz makrofagnih celic.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologija

Primarna (družinska in sporadična) hemofagocitna limfohistiocitoza se pojavlja v različnih etničnih skupinah in je razširjena po vsem svetu. Incidenca primarne hemofagocitne limfohistiocitoze je po podatkih J. Henterja približno 1,2 na 1.000.000 otrok, mlajših od 15 let, ali 1 na 50.000 novorojenčkov. Te številke so primerljive s prevalenco fenilketonurije ali galaktozemije pri novorojenčkih.

Razmerje med bolnimi fantki in dekleti, ki trpijo za primarno hemofagocitno limfohistiocitozo, je približno enako. Pri 56–80 % otrok se bolezen razvije v prvem letu življenja, pri nekaterih pa jo diagnosticirajo že ob rojstvu, pri približno 20 % otrok pa se prvi klinični znaki bolezni pojavijo po 3 letih življenja. Obstajajo podatki o prvem pojavu bolezni v poznejši starosti: 6, 8, 12, 25 let. Pomembno je omeniti, da se starost bolnih bratov in sester zelo pogosto ujema. V približno polovici primerov je prisotna pozitivna družinska anamneza – bolni bratje in sestre ali sorodstveni sorodniki.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Vzroki hemofagocitna limfohistiocitoza.

Simptomatski kompleks limfohistiocitoze sta leta 1952 prvič opisala JWFarquhar in AEClaireaux. Avtorja sta poročala o hitro napredujoči, smrtni bolezni pri dveh novorojenih bratih in sestrah. Klinično sliko obeh bolnikov so v odsotnosti okužbe zaznamovali vročina, bruhanje, driska, povečana razdražljivost in izrazita splenomegalija, laboratorijske spremembe pa so predstavljale normokromna anemija, granulocitopenija in trombocitopenija. V obeh primerih se je bolezen končala smrtno. Ob obdukciji so odkrili pomembno histiocitno proliferacijo v bezgavkah, jetrih in ledvicah (kostni mozeg ni bil pregledan) z aktivno fagocitozo predvsem eritrocitov, pa tudi limfocitov in granulocitov. Kasneje so podobno bolezen diagnosticirali pri četrtem otroku te družine. Avtorja sta ta sindrom uvrstila v skupino histiocitoz, imenovano "družinska hemofagocitna retikuloza", pri čemer sta poudarila njegovo razliko od Letterer-Siwejeve bolezni v več vidikih: družinska narava, odsotnost kostnih okvar in prisotnost hemofagocitoze v prizadetih tkivih. Naslednji fazi preučevanja kliničnih in diagnostičnih manifestacij limfohistiocitoze pri otrocih sta bila pregled G. Janke, objavljen leta 1983 (123 primerov bolezni), in ustanovitev Mednarodnega registra hemofagocitne limfohistiocitoze pri otrocih leta 1996, ki je sprva vključeval 122 otrok. Podrobna študija bolezni pri veliki skupini bolnikov je omogočila oblikovanje diagnostičnih meril in predlaganje protokola zdravljenja tega sindroma. Do danes je genetska narava hemofagocitne limfohistiocitoze delno razvozlana, vendar nekateri vidiki patogeneze še danes niso dovolj raziskani.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

Dedna narava primarne hemofagocitne limfohistiocitoze je bila postulirana že v zgodnjih študijah. Visoka pogostost krvnih porok v družinah s hemofagocitno limfohistiocitozo, več primerov bolezni v eni generaciji z zdravimi starši, je kazala na avtosomno recesivno naravo dedovanja, vendar je šele z razvojem sodobnih metod genetske analize bilo mogoče delno razvozlati genezo družinske hemofagocitne limfohistiocitoze (FHLH).

Prvi poskusi lokalizacije genetske okvare so bili narejeni v zgodnjih devetdesetih letih prejšnjega stoletja na podlagi analize povezav polimorfnih markerjev, povezanih z geni, ki sodelujejo pri regulaciji aktivacije T-limfocitov in makrofagov. Podatki iz teh študij so omogočili izključitev genov, kot so CTLA-4, interlevkin (IL)-10 in CD80/86, s seznama kandidatov. Leta 1999 je analiza povezav stotin polimorfnih markerjev v več kot dvajsetih družinah z družinsko hemofagocitno limfohistiocitozo identificirala dva pomembna lokusa: 9q21.3-22 in 10qHl-22. Lokus 9q21.3-22 je bil kartiran v štirih pakistanskih družinah, vendar pri bolnikih drugih etničnih skupin ni bila odkrita nobena vpletenost tega lokusa, kar kaže na možen "ustanoviteljski učinek"; kandidatni geni, ki se nahajajo v tej regiji, do danes še niso bili identificirani.

Patogeneza limfohistiocitoze

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Simptomi hemofagocitna limfohistiocitoza.

Začetni simptomi limfohistiocitoze so številni in nespecifični: vročina, ki jo spremljajo simptomi prebavne patologije ali virusne okužbe, progresivna hepatosplenomegalija, limfadenopatija, nespecifični izpuščaj, zlatenica, edem, simptomi okvare osrednjega živčevja in redko hemoragični sindrom.

Tako so naslednji simptomi praktično obvezni: dolgotrajna hektična vročica s spontano regresijo pri nekaterih bolnikih, odporna na antibakterijsko zdravljenje; hitro naraščajoča vranica, pogosto v kombinaciji s povečanimi jetri. Vse druge manifestacije so odkrite veliko manj pogosto, v povprečju pri tretjini bolnikov. Med njimi so: prehodni makulopapularni izpuščaj, razširjena limfacinopatija zmerne resnosti, brez konglomeratov in adhezije bezgavk med seboj in z okoliškimi tkivi; nevrološki simptomi v obliki povečane razdražljivosti, bruhanja, krčev, znakov intrakranialne hipertenzije in zakasnjenega psihomotoričnega razvoja.

Simptomi limfohistiocitoze

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diagnostika hemofagocitna limfohistiocitoza.

Najpomembnejše laboratorijske značilnosti limfohistiocitoze so: spremembe v periferni krvni sliki, nekaterih biokemijskih parametrih in zmerna pleocitoza cerebrospinalne tekočine limfocitno-monocitne narave. Najpogosteje se odkrijeta anemija in trombocitopenija. Anemija je običajno normocitna, z neustrezno retikulocitozo, ki jo povzroča intramedularna uničenje rdečih krvničk in zaviralni učinek TNF. Trombocitopenija je diagnostično pomembnejši element, ki nam omogoča oceno stopnje aktivnosti sindroma in aktivnosti zdravljenja. Število levkocitov se lahko razlikuje, vendar se najpogosteje odkrije levkopenija z ravnijo nevtrofilcev manj kot 1 tisoč na μl; v levkocitni formuli se pogosto odkrijejo atipični limfociti s hiperbazofilno citoplazmo.

Citopenija v periferni krvi običajno ni povezana s hipocelularnostjo ali displazijo kostnega mozga. Nasprotno, kostni mozeg je bogat s celičnimi elementi, razen v poznih fazah bolezni. Po podatkih G. Janke 2/3 od 65 bolnikov ne kaže sprememb v kostnem mozgu ali pa ne kaže specifičnih sprememb brez motenj zorenja in hipocelularnosti. Pojav hemofagocitoze ni zaznan pri vseh bolnikih in pogosto le ponavljajoče se preiskave kostnega mozga in drugih prizadetih organov omogočajo odkrivanje hemofagocitnih celic.

Diagnoza limfohistiocitoze

[ 25 ], [ 26 ]

Zdravljenje hemofagocitna limfohistiocitoza.

V veliki večini primerov je bolezen smrtna. Eden prvih pregledov hemofagocitne limfohistiocitoze je poročal, da je bila mediana preživetja od pojava simptomov bolezni približno 6–8 tednov. Pred uvedbo sodobnih protokolov kemoterapije in imunosupresivne terapije ter BMT/HSCT je bila mediana preživetja 2–3 mesece.

Po podatkih G. Janke, predstavljenih v pregledu literature leta 1983, je od 101 bolnikov v prvem mesecu bolezni umrlo 40, v drugem mesecu bolezni še 20, le 12 % bolnikov je živelo več kot šest mesecev, preživeli so le 3 otroci.

Prvi pravi terapevtski uspeh pri hemofagocitni limfohistiocitozi je bila uporaba epipodofilotoksina VP16-213 (VP-16) pri dveh otrocih, ki je omogočila doseganje popolne remisije (1980). Vendar pa se je pri obeh otrocih kasneje razvil recidiv z okvaro osrednjega živčevja, ki se je končal s smrtjo 6 mesecev oziroma 2 leti po diagnozi. Na podlagi dejstva, da VP-16 ne prodre skozi hematoencefalno pregrado, so A. Fischer in sodelavci leta 1985 izvedli kombinirano zdravljenje štirih otrok z VP-16, steroidi v kombinaciji z intratekalnim metotreksatom ali kranialnim obsevanjem. Vsi štirje otroci so bili v času objave v remisiji s spremljanjem 13–27 mesecev.

Zdravljenje limfohistiocitoze