Študija razkriva povezane biološke poti, ki povzročajo vnetje kože pri luskavici

Nova študija je odkrila biološko pot – niz povezanih reakcij v telesu – ki vodi do vnetja, ki ga opazimo pri kožnem obolenju psoriaze. Avtorji študije pravijo, da bi ugotovitve lahko vodile do boljšega zdravljenja vseh vnetnih kožnih obolenj, vključno z atopijskim in alergijskim dermatitisom, pa tudi vrste furunkula, imenovanega hidradenitis suppurativa.

Vnetje je naravni odziv telesa na draženje in okužbo, če pa se ne zdravi, lahko povzroči rdečkaste, luskaste in srbeče lezije, značilne za te kožne bolezni.

Vodilni raziskovalci na Univerzi NYU Langone Health so odkrili, da pot interlevkina-17 (IL-17), katere aktivnost blokirajo obstoječa protivnetna zdravila, pri luskavici aktivira protein, imenovan hipoksija-inducibilni faktor 1-alfa (HIF-1-alfa). Raziskovalci pravijo, da je že dolgo znano, da je IL-17 aktiven pri vnetju, vendar vloga HIF-1-alfa do sedaj ni bila jasna.

Ekipa je tudi ugotovila, da HIF-1alfa omogoča vnetnim kožnim celicam, da aktivneje razgrajujejo sladkor za energijo, s čimer se ohranja njihova presnova in proizvaja stranski produkt, imenovan laktat. Ko vnetne celice T porabijo laktat, to sproži proizvodnjo IL-17, kar poveča vnetje.

Rezultati so pokazali, da so bile v vzorcih kože ljudi z luskavico meritve genske aktivnosti okoli IL-17 in HIF-1alfa podobne, kar kaže na povezavo med obema dejavnikoma. Poskusi na miših, pri katerih je bila povzročena luskavica, so pokazali, da je nadaljnje zdravljenje s eksperimentalnim zdravilom BAY-87-2243, ki blokira delovanje HIF-1alfa, odpravilo vnetne kožne lezije.

Poleg tega so vzorci kože 10 bolnikov, ki so bili uspešno zdravljeni z protivnetnim zdravilom etanercept, pokazali zmanjšano aktivnost tako IL-17 kot HIF-1alfa, kar kaže, da blokiranje IL-17 blokira tudi HIF-1alfa.

"Naše ugotovitve kažejo, da je aktivacija HIF-1alfa ključni dejavnik presnovne disfunkcije, ki jo opazimo pri luskavici, in da njeno delovanje sproži IL-17, še ena ključna vnetna signalna molekula," je dejala vodilna avtorica študije Shruti Naik, doktorica znanosti, izredna profesorica na Medicinski fakulteti Grossman Univerze v New Yorku, Oddelku za patologijo in medicino, in Oddelku za dermatologijo Ronalda O. Perelmana.

Dodatni poskusi so bili izvedeni na vzorcih kože petih bolnikov z luskavico, katerih zdrava in vneta koža je bila ločeno zdravljena bodisi z BAY-87-2243 bodisi z obstoječo kombinacijo lokalnih zdravil (kalcipotrien in betametazon dipropionat).

Raziskovalci so nato primerjali razlike v aktivnosti vnetnih genov kot merilo učinka in ugotovili, da je imel zaviralec HIF-1alfa večji učinek kot obstoječa lokalna zdravljenja. Natančneje, vzorci kože, ki so se odzvali na terapijo s HIF-1alfa, so imeli 2698 genov, ki so bili diferencialno izraženi, medtem ko so vzorci, zdravljeni s standardno terapijo, imeli 147 genov, ki so bili diferencialno izraženi.

Genetska analiza vzorcev kože še 24 bolnikov z luskavico, zdravljenih z zdravilom sekukinumab, ki zavira IL-17A, je pokazala le zmanjšanje, ne pa povečanje aktivnosti genov, povezanih s HIF-1alfa, v primerjavi z aktivnostjo genov HIF-1alfa pri devetih zdravih bolnikih brez luskavice. Raziskovalci menijo, da to kaže, da je blokiranje delovanja HIF-1alfa odvisno od blokiranja IL-17.

Dodatni poskusi na miših so pokazali, da blokiranje privzema sladkorja (glukoze) v koži upočasni rast psoriatične bolezni z omejevanjem presnove glukoze oziroma glikolize. Zmanjšalo se je število vnetnih celic T in raven IL-17. Ugotovljeno je bilo tudi, da se je raven laktata, glavnega stranskega produkta glikolize, v kulturah psoriatičnih kožnih celic zmanjšala po izpostavljenosti zdravilu 2-DG, ki zavira glikolizo.

Neposredno ciljanje na proizvodnjo laktata pri miših s psoriazo z uporabo kreme za kožo, ki vsebuje laktat dehidrogenazo, ki razgrajuje laktat, je prav tako upočasnilo napredovanje bolezni v koži, z zmanjšanjem vnetnih gama delta T celic in zmanjšano aktivnostjo IL-17. Dokazano je, da gama delta T celice absorbirajo laktat in ga uporabljajo za proizvodnjo IL-17.

"Naše ugotovitve kažejo, da je lahko blokiranje delovanja HIF-1alfa ali njegove glikolitične presnovne podpore učinkovito zdravljenje za omejevanje vnetja," je dodal Naik, ki je tudi izredni direktor Centra za avtoimunost Judith in Stuarta Coltona na Univerzi v New Yorku v Langoneju.

"Dokazi o zmanjšanem delovanju ali supresiji HIF-1alfa bi lahko služili tudi kot biomarker ali molekularni podpis, da delujejo tudi druge protivnetne terapije," je dejal dr. Jose W. Sher, soavtor študije in docent medicine na Medicinski fakulteti Grossman Univerze v New Yorku.

Sher, ki je tudi direktor Centra za psoriatični artritis in Centra za avtoimunost Judith in Stuarta Coltona na Univerzi v New Yorku Langone, pravi, da ekipa načrtuje razvoj eksperimentalnih zdravil, ki lahko blokirajo delovanje HIF-1alfa in laktata v koži, "da bi končali začarani krog vnetja, ki ga povzroča IL-17, pri kožnih boleznih. Naša študija znatno širi možnosti terapevtskih posegov."

Naikova poudarja, da čeprav številne razpoložljive terapije za luskavico, vključno s steroidi in imunosupresivnimi zdravili, zmanjšujejo vnetje in simptome, ne pozdravijo bolezni. Povedala je, da so potrebni dodatni poskusi, da bi pojasnili, katero eksperimentalno zdravilo najbolje zavira HIF-1alfa, preden se lahko začnejo klinična preskušanja. Naikova in soavtorja študije Ipsita Subudhi in Piotr Konieczny so vložili patentno prijavo (ameriška prijava št. 63/540,794) za terapijo za vnetne kožne bolezni, ki temelji na njihovem delu na zaviranju HIF-1alfa.

Ocenjuje se, da več kot 8 milijonov Američanov in 125 milijonov ljudi po vsem svetu trpi za psoriazo. Stanje enako prizadene tako moške kot ženske.

Rezultati so objavljeni v reviji Immunity.