Študija identificira povezane biološke poti, ki povzročajo vnetje kože pri luskavici

Nove raziskave so odkrile biološko pot – niz povezanih reakcij v telesu –, ki vodi do vnetja, opaženega pri kožni bolezni psoriazi. Avtorji študije pravijo, da bi te ugotovitve lahko pripeljale do izboljšanega zdravljenja vseh vnetnih kožnih bolezni, vključno z atopičnim in alergijskim dermatitisom, pa tudi vrsto vrenja, imenovano pustularni hidradenitis.

Vnetje je naravni odziv telesa na draženje in okužbo, a če ga ne nadzorujemo, lahko povzroči rdečkaste, luskaste in srbeče lezije, značilne za te kožne bolezni.

Vodilni raziskovalci z NYU Langone Health so odkrili, da pot interlevkina-17 (IL-17), katerega aktivnost blokirajo obstoječa protivnetna zdravila, aktivira beljakovino, imenovano faktor 1-alfa, inducibilen s hipoksijo (HIF-1- alfa) pri luskavici. Raziskovalci pravijo, da je že dolgo znano, da je IL-17 aktiven pri vnetju, vendar vloga HIF-1alfa do zdaj ni bila jasna.

Skupina je tudi ugotovila, da HIF-1 alfa omogoča vnetim kožnim celicam, da bolj aktivno razgrajujejo sladkor za energijo, kar podpira njihov metabolizem in vodi do proizvodnje stranskega produkta, imenovanega laktat. Ko vnetne celice T zaužijejo laktat, ta sproži proizvodnjo IL-17, kar poveča vnetje.

Rezultati so pokazali, da so bile v vzorcih kožnega tkiva ljudi s psoriazo meritve genske aktivnosti okoli IL-17 in HIF-1-alfa podobne, kar nakazuje, da sta ta dejavnika povezana. Poskusi na miših, pri katerih je bila inducirana psoriaza, so pokazali, da je kasnejše zdravljenje z eksperimentalnim zdravilom, ki blokira delovanje HIF-1-alfa, imenovanim BAY-87-2243, odpravilo vnetne kožne lezije.

Poleg tega so vzorci kože 10 bolnikov, ki so bili uspešno zdravljeni s protivnetnim zdravilom etanercept, pokazali zmanjšano aktivnost tako IL-17 kot HIF-1alfa, kar kaže, da blokiranje IL-17 blokira tudi HIF-1alfa. Alfa.

"Naši rezultati kažejo, da je aktivacija HIF-1alfa ključno gonilo presnovne disfunkcije, opažene pri luskavici, in da njeno delovanje sproži IL-17, še ena ključna vnetna signalna molekula," je povedal glavni avtor študije Shruti Naik, dr., izredni profesor, Grossmanova medicinska fakulteta NYU, oddelki za patologijo in medicino ter oddelek za dermatologijo Ronalda O. Perelmana.

Dodatni poskusi so bili izvedeni na vzorcih kože petih bolnikov s psoriazo, katerih zdrava in vneta koža sta bili ločeno zdravljeni z BAY-87-2243 ali obstoječo kombinacijo lokalnih zdravil (kalcipotrien in betametazondipropionat).

Raziskovalci so nato primerjali razlike v vnetni genski aktivnosti kot merilo vpliva in ugotovili, da ima zaviralec HIF-1-alfa večji učinek kot obstoječa lokalna zdravila. Natančneje, vzorci kože, ki so se odzvali na terapijo s HIF-1alfa, so imeli 2698 različno izraženih genov, medtem ko so imeli vzorci, zdravljeni s standardno terapijo, 147 različno izraženih genov.

Genetska analiza vzorcev kože drugih 24 bolnikov s psoriazo, zdravljenih z zdravilom za zaviranje IL-17A sekukinumabom, je pokazala le zmanjšanje, ne povečanja aktivnosti genov, povezanih s HIF-1 alfa, v primerjavi z aktivnostjo HIF-1 genov -alpha pri devetih zdravih bolnikih brez luskavice. Raziskovalci verjamejo, da to kaže, da je blokiranje delovanja HIF-1-alfa odvisno od blokiranja IL-17.

Dodatni poskusi na miših so pokazali, da blokiranje absorpcije sladkorja (glukoze) v koži upočasni rast psoriatične bolezni z omejevanjem presnove glukoze ali glikolize. Število vnetnih celic T in ravni IL-17 so se zmanjšale. Ugotovljeno je bilo tudi, da so se ravni laktata, glavnega stranskega produkta glikolize, v celičnih kulturah psoriatične kože zmanjšale po izpostavljenosti zdravilu 2-DG, ki zavira glikolizo.

Neposredno ciljanje proizvodnje laktata pri psoriatičnih miših z uporabo kreme za kožo, ki vsebuje laktat dehidrogenazo, ki razgrajuje laktat, je prav tako upočasnilo napredovanje bolezni v koži z zmanjšanjem števila vnetnih celic gama delta T in zmanjšanjem aktivnosti IL-17. Dokazano je, da celice gama delta T zavzamejo laktat in ga uporabijo za proizvodnjo IL-17.

"Naše ugotovitve kažejo, da je lahko blokiranje delovanja HIF-1alfa ali njegove glikolitične presnovne podpore učinkovita terapija za zajezitev vnetja," je dodal Naik, ki je tudi pridruženi direktor Centra za avtoimunost Judith in Stuart Colton na NYU Langone.

p>

"Dokazi o zmanjšani regulaciji HIF-1alfa ali njegovem zatiranju lahko služijo tudi kot biomarker ali molekularni znak, da druge protivnetne terapije delujejo," je dejal dr. Jose W. Sher, soavtor študije in docentka medicine na medicinski fakulteti. Grossman na NYU.

Scher, ki je tudi direktor Centra za psoriatični artritis in Centra za avtoimunost Judith in Stuart Colton na NYU Langone, pravi, da ekipa načrtuje razvoj eksperimentalnih zdravil, ki lahko blokirajo učinke HIF-1 alfa in laktata v koži "do konca začaran krog vnetja, ki ga povzroča IL-17, pri kožnih boleznih. Naša študija bistveno širi možnosti za terapevtske možnosti."

Nike poudarja, da mnoga razpoložljiva zdravljenja luskavice, vključno s steroidi in imunosupresivnimi zdravili, sicer zmanjšajo vnetje in simptome, vendar bolezni ne pozdravijo. Povedala je, da je potrebnih več poskusov, da se razjasni, katero eksperimentalno zdravilo najbolje deluje pri zaviranju HIF-1alfa, preden se lahko začnejo klinična preskušanja. Naik in vodilna soavtorja študije Ipsita Subudhi in Piotr Konieczny so prijavili patent (številka prijave v ZDA 63/540,794) za terapijo vnetnih kožnih bolezni, ki temelji na njihovem delu o zaviranju HIF-1alfa.

Ocenjuje se, da več kot 8 milijonov Američanov in 125 milijonov ljudi po vsem svetu trpi za luskavico. To stanje enako prizadene moške in ženske.

Rezultati so bili objavljeni v reviji Immunity.