Tiho napredovanje pomeni "radikalen prelom" v razumevanju multiple skleroze

Napredovanje invalidnosti neodvisno od recidivov (PIRA), včasih imenovano tudi "tiho napredovanje", je postalo ključni integracijski koncept v sodobnem pogledu na multiplo sklerozo (MS).

»Opazovanje, da lahko do napredovanja bolezni pride brez predhodnih recidivov pri zgodnji recidivno-remitentni multipli sklerozi (RRMS), je bilo zdaj potrjeno v več kohortnih študijah in je prepoznano kot najpogostejši vzrok za napredovanje bolezni pri bolnikih z recidivom,« je dejal Bruce Cree, dr. med., doktor znanosti, magistrica znanosti, z Univerze v Kaliforniji v San Franciscu (UCSF). »To opažanje predstavlja temeljno spremembo v našem razumevanju multiple skleroze.«

Tiho napredovanje

Leta 2019 sta Cree in sodelavci na podlagi podatkov iz prospektivne kohorte UCSF EPICpredlagala izraz "tiha progresija" za opis kopičenja invalidnosti, ki ni povezana z vnetno aktivnostjo pri multipli sklerozi.

Ekipa je preučevala bolnike z recidivno multiplo sklerozo z dolgotrajnim spremljanjem in ugotovila, da so bili recidivi povezani z začasnim povečanjem invalidnosti v enem letu (P=0,012), ne pa s potrjenim napredovanjem invalidnosti (P=0,551).

Poleg tega se je relativni volumen možganov pri bolnikih s progresivno invalidnostjo zmanjšal hitreje v primerjavi s pacienti, ki so ostali stabilni.

Raziskovalci so ugotovili, da je visoka učinkovitost terapije za multiplo sklerozo proti kliničnim napadom omogočila oceno dolgoročnih izidov, ko so bili elementi žariščne bolezni potlačeni. To je odprlo vrata temeljni spremembi razmišljanja.

"Prej se je domnevalo, da je poslabšanje invalidnosti v zgodnjih fazah bolezni posledica recidivov, šele kasneje pa se je zdelo, da je skrito po znatnem kopičenju invalidnosti," je opozoril Cree.

»Ta dvostopenjski model je napačen,« je poudaril. »Kar imenujemo sekundarno progresivna multipla skleroza, je zelo verjetno isti proces, ki se pojavi, ko zelo učinkovita protivnetna zdravila zavirajo recidivno aktivnost.«

"Z drugimi besedami, sekundarno progresivna multipla skleroza ni sekundarna - progresivno poslabšanje invalidnosti se pojavlja vzporedno z recidivno aktivnostjo in ga je mogoče odkriti zgodaj v bolezni," je dejal Cree.

Opredelitev PIRA

Leta 2023 so raziskovalci pod vodstvom dr. Ludwiga Kapposa z Univerze v Baslu v Švici predlagali usklajeno definicijo PIRA za splošno uporabo na podlagi sistematičnega pregleda literature o PIRA.

"Prvim opisom PIRA so sledile številne študije v različnih skupinah bolnikov, da bi bolje razumeli ta novi pojav," je dejal soavtor Jannis Müller, dr. med., prav tako z Univerze v Baslu.

»Vendar pa ni bilo enotne definicije PIRA, zaradi česar je bilo težko primerjati in interpretirati študije,« je nadaljeval. »Naš cilj je bil povzeti trenutno znanje o tem pojavu in predlagati enotna diagnostična merila za prepoznavanje PIRA.«

Kappos in sodelavci so svoja merila utemeljili na pregledu literature 48 študij. Ocenili so, da se PIRA pojavlja pri približno 5 % bolnikov z recidivno-remitentno multiplo sklerozo vsako leto, kar predstavlja 50 % ali več kopičenja invalidnosti pri RRMS. V nasprotju z okvaro, povezano z recidivom, se je delež PIRA povečeval s starostjo in trajanjem bolezni.

Pregled je potrdil prejšnje ugotovitve Creeja in drugih. »PIRA je glavni vzrok za povečanje invalidnosti že od najzgodnejših faz multiple skleroze,« je dejal Muller.

»To izpodbija tradicionalno delitev multiple skleroze na recidivno-remitentne in progresivne fenotipe ter podpira stališče, da sta oba mehanizma prisotna pri vseh bolnikih in v vseh fazah, s prekrivanjem med vnetnimi in nevrodegenerativnimi vidiki bolezni,« je nadaljeval. Prepoznavanje tega pojava bi lahko pomagalo pri razvoju ciljno usmerjenih in personaliziranih terapij, je dodal.

Priporočila za diagnozo PIRA

Kappos in sodelavci so priporočili uporabo sestavljenega merila, ki vključuje funkcijo zgornjih okončin (npr. test z 9 luknjami), hitrost hoje (test s hitrostjo 25 čevljev) in kognitivno testiranje (hitrost obdelave informacij, merjena s testom simbolov in številk).

Druga priporočila so vključevala uporabo naborov podatkov z načrtovanimi, standardiziranimi kliničnimi ocenami v intervalih, ki niso daljši od 12 mesecev, in interpretacijo novih ali povečanih lezij T2 ali lezij, ki se poudarjajo z gadolinijem, kot znakov akutne aktivnosti, časovno povezane s kliničnim dogodkom, le če so slike pridobljene v 90 dneh.

Kappos in sodelavci so dodali, da bi morala merila za opredelitev ali diagnozo PIRA pri recidivno-remitentni in progresivni multipli sklerozi vključevati izhodiščno referenčno vrednost, posodobljeno s kliničnimi dogodki, razvrstitev poslabšanja kot posledica PIRA le, če se razlikuje od recidivov, ki jih je potrdil raziskovalec, potrditev dokazljivega poslabšanja invalidnosti 6–12 mesecev po začetnem poslabšanju in zahtevo po vzdržni PIRA 12–24 mesecev.

Zaključek

Od uvedbe izraza »tiha progresija« se PIRA preučuje z različnih vidikov. Ena študija je pokazala, da so imeli bolniki z multiplo sklerozo, ki so razvili PIRA kmalu po prvem demielinizacijskem dogodku, večjo verjetnost za slabše dolgoročne izide invalidnosti. Druga študija je poročala, da so bolniki z multiplo sklerozo s pediatričnim nastopom razvili PIRA, ko so bili relativno mladi. Raziskovalci so tudi predlagali, da je lahko serumski glialni fibrilarni kisli protein (GFAP) prognostični biomarker za PIRA, prav tako kot atrofija hrbtenjače.

Razumevanje PIRA ima globoke posledice, je poudaril Cree.

»Če lahko zdravilo učinkovito prepreči nastanek PIRA pri recidivni multipli sklerozi, bo njegova uporaba verjetno preprečila nastanek tako imenovane sekundarno progresivne multiple skleroze,« je dejal. »Klinična preskušanja, ki bi bila usmerjena na PIRA kot primarni končni cilj, še niso bila uspešno izvedena, vendar predstavljajo novo mejo za ocenjevanje terapevtske učinkovitosti.«