Ustvarjeni so bili prvi človeški mini možgani s funkcionalno krvno-možgansko pregrado

Nova raziskava skupine, ki jo vodijo strokovnjaki iz Cincinnati Children's, je ustvarila prve mini človeške možgane na svetu s popolnoma delujočo krvno-možgansko pregrado (BBB).

Ta pomemben preboj, objavljen v reviji Cell Stem Cell, obljublja, da bo pospešil razumevanje in izboljšal zdravljenje številnih možganskih bolezni, vključno z možgansko kapjo, cerebrovaskularnimi boleznimi, možganski rak, Alzheimerjeva bolezen, Huntingtonova bolezen, Parkinsonova bolezen in druga nevrodegenerativna stanja.

»Pomanjkanje avtentičnega človeškega modela BBB je bila velika ovira pri preučevanju nevroloških bolezni,« je povedal glavni avtor študije dr. Ziyuan Guo.

"Naš preboj vključuje ustvarjanje človeških BBB organoidov iz človeških pluripotentnih matičnih celic, ki posnemajo človeški nevrovaskularni razvoj, da bi ustvarili natančno predstavitev ovire v rastočem, delujočem možganskem tkivu. To je pomemben napredek, saj živalski modeli, ki jih trenutno uporabljamo ne odražajo natančno razvoja možganov človeka in funkcionalnosti BBB."

Kaj je krvno-možganska pregrada?

Za razliko od preostalega telesa imajo krvne žile v možganih dodatno plast tesno stisnjenih celic, ki močno omejujejo velikost molekul, ki lahko preidejo iz krvnega obtoka v centralni živčni sistem (CNS).

Pravilno delujoča pregrada podpira zdravje možganov tako, da preprečuje vstop škodljivim snovem, hkrati pa omogoča vitalnim hranilom, da dosežejo možgane. Vendar pa ta ista ovira tudi mnogim potencialno koristnim zdravilom preprečuje, da bi prišla do možganov. Poleg tega se več nevroloških motenj povzroči ali poslabša, ko BBB ne nastane pravilno ali začne razpadati.

Pomembne razlike med človeškimi in živalskimi možgani so pomenile, da mnoga obetavna nova zdravila, razvita na živalskih modelih, kasneje v preskušanjih na ljudeh ne delujejo po pričakovanjih.

"Zdaj smo z bioinženiringom matičnih celic razvili inovativno platformo, ki temelji na človeških izvornih celicah in nam omogoča preučevanje kompleksnih mehanizmov, ki uravnavajo delovanje in disfunkcijo BBB. To ponuja priložnosti brez primere za odkrivanje novih zdravil in terapevtskih posegov, « pravi Guo.

Premagovanje dolgoletne težave

Raziskovalne skupine po vsem svetu tekmujejo pri razvoju možganskih organoidov – majhnih, rastočih 3D struktur, ki posnemajo zgodnje faze nastajanja možganov. Za razliko od celic, ki rastejo v ravni laboratorijski posodi, so celice organoidov med seboj povezane. Samoorganizirajo se v sferične oblike in »komunicirajo« med seboj, tako kot to počnejo človeške celice med embrionalnim razvojem.

Cincinnati Children's je bil vodilni pri razvoju drugih vrst organoidov, vključno s prvimi funkcionalnimi organoidi za črevesje, želodec in požiralnik na svetu. Toda do zdaj nobenemu raziskovalnemu centru ni uspelo ustvariti možganskega organoida, ki bi vseboval posebno pregradno plast v krvnih žilah človeških možganov.

Nove modele imenujemo "BBB assembloids"

Raziskovalna skupina je svoj novi model poimenovala "BBB assembloids." Njihovo ime odraža dosežek, ki je omogočil ta preboj. Ti asembleoidi združujejo dve različni vrsti organoidov: možganske organoide, ki posnemajo človeško možgansko tkivo, in organoide krvnih žil, ki posnemajo vaskularne strukture.

Kombinacijski proces se je začel z možganskimi organoidi s premerom 3-4 milimetrov in organoidi krvnih žil s premerom približno 1 milimetra. V približno enem mesecu so se te ločene strukture zlile v eno kroglo s premerom nekaj več kot 4 milimetre (približno 1/8 palca ali približno velikosti sezamovega semena).

Opis slike: Postopek spajanja dveh vrst organoidov, da se ustvari organoid človeških možganov, ki vključuje krvno-možgansko pregrado. Zasluge: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Ti integrirani organoidi povzemajo številne kompleksne nevrovaskularne interakcije, opažene v človeških možganih, vendar niso popolni modeli možganov. Tkivo na primer ne vsebuje imunskih celic in nima povezave s preostalim telesnim živčnim sistemom.

Raziskovalne skupine Cincinnati Children's so naredile še en napredek pri spajanju in plastenju organoidov iz različnih vrst celic, da bi ustvarili bolj zapletene "organoide naslednje generacije". Ta napredek je pomagal informirati novo delo pri ustvarjanju možganskih organoidov.

Pomembno je omeniti, da je mogoče asembleoide BBB gojiti z uporabo nevrotipičnih človeških izvornih celic ali izvornih celic ljudi z določenimi možganskimi boleznimi, kar odraža genske različice in druga stanja, ki lahko vodijo do disfunkcije krvno-možganske pregrade. p>

Začetni dokaz koncepta

Da bi dokazali potencialno uporabnost novih asembleoidov, je raziskovalna skupina uporabila linijo matičnih celic, pridobljenih iz bolnikov, da bi ustvarila asembleoide, ki natančno povzemajo ključne značilnosti redke možganske bolezni, imenovane cerebralna kavernozna malformacija.

Ta genetska motnja, za katero je značilna motnja celovitosti krvno-možganske pregrade, povzroči nastanek skupkov nenormalnih krvnih žil v možganih, ki po videzu pogosto spominjajo na maline. Motnja bistveno poveča tveganje za možgansko kap.

»Naš model je natančno reproduciral fenotip bolezni in zagotovil nov vpogled v molekularno in celično patologijo cerebrovaskularnih bolezni,« pravi Guo.

Možne aplikacije

Soavtorji vidijo številne možne aplikacije za asembleloide BBB:

• Prilagojeno preverjanje zdravil: BBB asembleoidi, pridobljeni iz bolnikov, lahko služijo kot avatarji za prilagajanje terapij bolnikom na podlagi njihovih edinstvenih genetskih in molekularnih profilov.
• Modeliranje bolezni: Številnim nevrovaskularnim motnjam, vključno z redkimi in genetsko zapletenimi stanji, primanjkuje dobrih modelnih sistemov za raziskave. Uspeh pri ustvarjanju sklopov BBB bi lahko pospešil razvoj modelov človeških možganskih tkiv za več pogojev.
• Hitro zmogljivo odkrivanje zdravil: Povečanje proizvodnje asembleloida lahko omogoči natančnejšo in hitrejšo analizo, ali lahko potencialna možganska zdravila učinkovito prečkajo BBB.
• Testiranje okoljskih toksinov: BBB asembleloidi, ki pogosto temeljijo na sistemih živalskih modelov, lahko pomagajo oceniti toksične učinke okoljskih onesnaževal, farmacevtskih izdelkov in drugih kemičnih spojin.
• Razvoj imunoterapij: z raziskovanjem vloge BBB pri nevrovnetnih in nevrodegenerativnih boleznih lahko novi asembleoidi podpirajo dostavo imunskih terapij v možgane.
• Bioinženiring in raziskave biomaterialov: Biomedicinski inženirji in znanstveniki za materiale lahko izkoristijo prednosti laboratorijskega modela BBB za testiranje novih biomaterialov, vozil za dostavo zdravil in strategij tkivnega inženirstva.

»Na splošno BBB assembleloids predstavljajo revolucionarno tehnologijo s širokimi posledicami za nevroznanost, odkrivanje zdravil in prilagojeno medicino,« pravi Guo.