Zdravljenje debelosti z zaviranjem receptorjev NMDA, usmerjenim na GLP-1

V nedavni študiji, objavljeni v reviji Nature, so raziskovalci razvili novo bimodalno zdravilo MK-801, ki uspešno zdravi debelost, hiperglikemijo in dislipidemijo pri mišjih modelih s presnovnimi boleznimi, tako da združuje antagonizem receptorjev N-metil-D-aspartata (NMDA) z antagonizmom receptorjev glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1).

NMDA receptor je pomemben možganski ionski kanal, ki vpliva na homeostazo telesne teže. Debelost je povezana z glutamatergičnim nevrotransmisijo in sinaptično plastičnostjo, ki jo posredujejo NMDA receptorji.

Pri miših zaviranje delovanja receptorjev NMDA v možganskem deblu poveča kratkoročni vnos hrane, vendar antagonizem teh receptorjev v hipotalamusu zmanjša vnos hrane in telesno težo.

Zaviralci receptorjev NMDA, kot sta MK-801 in memantin, povzročajo izgubo teže pri podganah in zmanjšan vnos okusne hrane pri glodavcih in nečloveških primatih. Ti antagonisti zavirajo tudi prenajedanje pri ljudeh.

V tem pregledu so raziskovalci razvili novo spojino MK-801, ki združuje majhnega molekularnega antagonista s peptidnim agonistom za zdravljenje debelosti.

MK-801 dovaja modifikator ionotropnih receptorjev z majhno molekulo, ki cilja na receptor, sklopljen z G-proteinom. Da bi se izognili težavam, povezanim z nespecifično blokado receptorjev NMDA, je ekipa ustvarila kombinacijo zdravil na osnovi peptidov, ki vsebuje zaviralec receptorjev NMDA MK-801 in analog GLP-1.

Uporabili so reducibilno disulfidno vez za inženiring redoks-občutljivih mehanizmov, ki zagotavljajo znotrajcelično sproščanje MK-801, kar omogoča sumativno celično aktivnost agonista GLP-1 in antagonista NMDA.

Raziskovalci so razvili MK-801 s cepitvijo in čiščenjem peptidov po nastanku disulfidnega povezovalca ter ocenili sposobnost spojine za prenos protrakcije. Disulfidni povezovalec so funkcionalizirali po reakciji z zdravilom, ki vsebuje amin.

In vitro so jih ocenili z uporabo ultrazmogljive tekočinske kromatografije z reverzno fazo (UPLC) in testov prenosa energije z bioluminiscenčno resonanco (BRET).

Ustvarjeni so bili tudi konjugati, ki vsebujejo različne peptidne analoge, vključno s peptidom YY (PYY), glukozno-insulinotropnim peptidom (GIP) in koagonistom GIP/GLP-1. Ti konjugati lahko povečajo učinkovitost hujšanja.

Raziskovalci so preučili glukometalične značilnosti MK-801 pri modelu diabetične miši db/db in pri samcih podgan Sprague-Dawley (SD) dvojnega spola. Preučili so neželeni profil MK-801-GLP-1, zlasti njegove učinke na hipertermijo in hiperlokomocijo.

Izvedli so študije metabolnega fenotipiziranja in indirektne kalorimetrije z mišmi DIO C57BL/6J. Po določitvi odmerka so ocenili presnovne učinke in vivo s primerjavo MK-801-GLP-1 s terapijo z MK-801 in nosilci.

Ekipa je potrdila učinkovitost MK-801-GLP-1 pri uravnavanju energijskega ravnovesja z normalizacijo telesne teže in maščobne mase v primerjavi s starostno primerljivimi kontrolnimi skupinami.

Izvedli so primerjalne transkriptomske študije, da bi ugotovili učinke konjugata na možgansko deblo in mezolimbični sistem nagrajevanja. Pomembna razlika v izgubi teže med obema zdravljenjema lahko oteži interpretacijo sprememb v transkripcijski regulaciji.

Dnevne subkutane injekcije MK-801 so povzročile od odmerka odvisno zmanjšanje vnosa hrane in telesne teže. Kronično zdravljenje pa je povečalo hipertermijo in hiperlokomocijo, zaradi česar je bilo neprimerno za obvladovanje debelosti.

V različnih glodalskih modelih presnovnih bolezni in debelosti je zdravljenje s kombinacijo MK-801-GLP-1 pomembno popravilo debelost, sladkorno bolezen in dislipidemijo.

Pomembne razlike v proteomskih in transkriptomskih odzivih hipotalamičnih celic, povezanih s sinaptično plastičnostjo in glutamatergičnim prenosom, kažejo, da lahko konjugat povzroči nevrostrukturne spremembe v nevronih, ki izražajo glukagonu podoben peptid-1.

Koristi MK-801 pri izgubi teže so lahko posledica kombinacije učinkov na energijsko ravnovesje in motenj prehranjevalnih navad. Dvojni učinek zaviranja NMDA na hrano lahko zmanjša učinkovitost sistemske izpostavljenosti antagonizmu NMDA pri izgubi teže.

Pomembna moč konjugata MK-801-GLP-1 pri izgubi teže, kot tudi robustne hipotalamične spremembe v beljakovinah in transkriptih, povezanih z nevroplastičnostjo receptorjev NMDA, kažejo, da lahko spremembe v biološki porazdelitvi spojine, ki jih povzroča glukagonu podoben peptid-1, učinkovito obidejo dostavo MK-801 v vagalne aferentne živce in ciljajo na nevronske celice v nucleus tractus solitarius (NTS).

MK-801-GLP-1 je pri miših sinergistično zmanjšal telesno težo, kar je povzročilo 23-odstotno zmanjšanje teže v primerjavi z vehiklom v primerjavi z odmerjenimi monoterapijami.

Pri miših DIO je enkratna injekcija GLP-1 ali MK-801-GLP-1 znižala raven glukoze v krvi, vendar ekvimolarno zdravljenje z MK-801 ni imelo pomembnega vpliva na glikemijo.

Po devetih dneh je skupina, zdravljena s kombinacijo MK-801-GLP-1, izgubila 15 % svoje teže v primerjavi s 3,5 % v prvotni skupini, ki je prejemala analog GLP-1.

Študija je pokazala, da bimodalna molekularna strategija, ki združuje antagonizem receptorjev NMDA in antagonizem receptorjev glukagonu podobnega peptida-1, lahko uspešno odpravi debelost, hiperglikemijo in dislipidemijo pri mišjih modelih presnovnih bolezni.

Ta metoda dokazuje izvedljivost uporabe peptidno reguliranega ciljanja za ustvarjanje celično specifične modulacije ionotropnih receptorjev in terapevtski potencial unimolekularnega kombiniranega agonizma receptorja glukagonu podobnega peptida-1 in antagonizma receptorjev NMDA za varno in učinkovito obvladovanje debelosti. Potrebne so nadaljnje študije za preučitev učinkov MK-801 na izgubo teže v kliničnem okolju.