Zdravljenje debelosti z inhibicijo receptorja NMDA, ki cilja na GLP-1

V nedavni študiji, objavljeni v Nature, so raziskovalci razvili novo bimodalno zdravilo MK-801, ki uspešno zdravi debelost, hiperglikemijo in dislipidemijo pri mišjih presnovnih modelih bolezni s kombiniranjem antagonizma receptorjev N-metil-D-aspartata (NMDA) z antagonizmom receptorjev glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1).

NMDA receptor je pomemben možganski ionski kanal, ki vpliva na homeostazo telesne teže. Debelost je povezana z glutamatergično nevrotransmisijo in sinaptično plastičnostjo, ki jo posredujejo receptorji NMDA.

Pri miših zaviranje delovanja receptorja NMDA v možganskem deblu poveča kratkoročni vnos hrane, vendar antagonizem teh receptorjev v hipotalamusu zmanjša vnos hrane in telesno težo.

Zaviralci receptorjev NMDA, kot sta MK-801 in memantin, povzročijo zmanjšano pridobivanje teže pri podganah in zmanjšan vnos okusne hrane pri glodalcih in primatih razen človeka. Ti antagonisti tudi zavirajo prenajedanje pri ljudeh.

V tem pregledu so raziskovalci razvili novo spojino MK-801, ki združuje antagonist z majhno molekulo in peptidni agonist za zdravljenje debelosti. p>

MK-801 prinaša modifikator ionotropnega receptorja z majhno molekulo, ki cilja na receptor, povezan z G proteinom. Da bi se izognili težavam, povezanim z nespecifičnim blokiranjem receptorjev NMDA, je skupina ustvarila kombinacijo zdravil na osnovi peptidov, vključno z zaviralcem receptorja NMDA MK-801 in analogom GLP-1.

Uporabili so redukcijsko disulfidno vez za inženiring mehanizmov, občutljivih na redoks, za posredovanje znotrajceličnega sproščanja MK-801, kar omogoča aditivno celično aktivnost agonistov GLP-1 in antagonistov NMDA.

Raziskovalci so razvili MK-801 s cepitvijo in čiščenjem peptidov po izdelavi disulfidnega povezovalca in ocenili zmožnost spojine za prenos zavlačevanja. Funkcionalizirali so disulfidni povezovalec po reakciji z zdravilom, ki vsebuje amin.

Ovrednotili so jih in vitro z uporabo tekočinske kromatografije z reverzno fazo ultra zmogljivosti (UPLC) in testov bioluminiscenčnega resonančnega prenosa energije (BRET).

Ustvarjeni so bili tudi konjugati, ki vsebujejo različne peptidne analoge, vključno s peptidom YY (PYY), insulinotropnim peptidom glukoze (GIP) in koagonistom GIP/GLP-1. Ti konjugati lahko povečajo učinkovitost hujšanja.

Raziskovalci so preučili glukometabolne lastnosti MK-801 na diabetičnem modelu miši db/db in dvojnih samcih podgan Sprague-Dawley (SD). Preučevali so škodljiv profil MK-801-GLP-1, zlasti njegove učinke na hipertermijo in hiperlokomocijo.

Izvedli so presnovno fenotipizacijo in študije indirektne kalorimetrije z uporabo miši DIO C57BL/6J. Po določitvi odmerka so ocenili presnovne učinke in vivo, pri čemer so primerjali MK-801-GLP-1 s terapijo in nosilci MK-801.

Ekipa je potrdila učinkovitost MK-801-GLP-1 pri uravnavanju energijskega ravnovesja z normalizacijo telesne teže in maščobne mase v primerjavi s starostno primerljivimi kontrolnimi skupinami.

Izvedli so primerjalne transkriptomske študije, da bi ugotovili učinke konjugata na možgansko deblo in mezolimbični sistem nagrajevanja. Pomembna razlika v izgubi teže med obema načinoma zdravljenja lahko zaplete razlago sprememb v regulaciji transkripcije.

Dnevne subkutane injekcije MK-801 so povzročile od odmerka odvisno zmanjšanje vnosa hrane in telesne teže. Kronična terapija pa po drugi strani poveča hipertermijo in hiperlokomocijo, zaradi česar ni primerna za obvladovanje debelosti.

Pri različnih modelih presnovne bolezni in debelosti pri glodavcih je zdravljenje s kombinacijo MK-801-GLP-1 pomembno popravilo debelost, sladkorno bolezen in dislipidemijo.

Pomembne razlike v proteomskih in transkriptomskih odzivih hipotalamičnih celic, povezanih s sinaptično plastičnostjo in glutamatergičnim prenosom, kažejo, da lahko konjugat povzroči nevrostrukturne spremembe v nevronih, ki izražajo glukagonu podoben peptid-1.

Prednosti MK-801 pri izgubi teže so lahko posledica kombinacije učinkov na energetsko ravnovesje in motenih prehranjevalnih navad. Dvosmerni učinki zaviranja NMDA s hrano lahko zmanjšajo učinkovitost izgube teže zaradi sistemske izpostavljenosti antagonizmu NMDA.

Pomembna učinkovitost konjugata MK-801-GLP-1 pri izgubi teže ter močne hipotalamične spremembe v beljakovinah in transkriptih, povezanih z nevroplastičnostjo receptorja NMDA, kažejo, da spremembe v biološki porazdelitvi spojine povzročajo glukagonu podobni peptidi -1-regulirano ciljanje, lahko učinkovito obide dostavo MK-801 v vagalne aferente in cilja na nevronske celice v nucleus tractus solitaria (NTS).

MK-801-GLP-1 je sinergistično zmanjšal telesno težo pri miših, kar je povzročilo 23-odstotno zmanjšanje teže v/v v primerjavi z odmerjenimi monoterapijami.

Pri miših DIO je ena sama injekcija GLP-1 ali MK-801-GLP-1 znižala raven glukoze v krvi, vendar ekvimolarno zdravljenje z MK-801 ni imelo pomembnega učinka na glikemijo.

Po devetih dneh je skupina, zdravljena s kombinacijo MK-801-GLP-1, izgubila 15 % svoje teže v primerjavi s 3,5 % v prvotni analogni skupini GLP-1.

Študija je pokazala, da bi bimodalna molekularna strategija, ki združuje antagonizem receptorjev NMDA in antagonizem receptorjev glukagonu podobnega peptida-1, lahko uspešno odpravila debelost, hiperglikemijo in dislipidemijo pri mišjih modelih presnovnih bolezni.

Ta metoda dokazuje sposobnost preživetja uporabe ciljanja, reguliranega s peptidi, za ustvarjanje celično specifične modulacije ionotropnih receptorjev in terapevtski potencial unimolekularnega kombiniranega agonizma receptorjev glukagonu podobnega peptida-1 in antagonizma receptorjev NMDA za varno in učinkovito obvladovanje debelosti. Potrebne so nadaljnje študije, da bi preučili učinke MK-801 na izgubo teže v kliničnem okolju.