Geni in starost razkrivajo nove vpoglede v kognitivno variabilnost

Nedavna študija, objavljena v Nature Medicine, preučuje učinke določenih genov in starosti na kognitivno delovanje. Raziskovalci razpravljajo o potencialni uporabnosti svojih ugotovitev za ustvarjanje kognitivno in genotipsko stratificiranih kohort za prihodnje epidemiološke in intervencijske študije.

Trenutne ocene kažejo, da bi lahko do leta 2050 do 140 milijonov ljudi razvilo demenco kljub razvoju novih zdravljenj.

Številna nova zdravila, odobrena za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni, so najprej testirana pri ljudeh z napredovalo in nepovratno boleznijo, kar pogosto povzroči omejeno učinkovitost teh terapij. Tako lahko izboljšanje trenutnega razumevanja predkliničnih in zgodnjih stopenj nevrodegeneracije pomaga oceniti učinkovitost novih zdravljenj za preprečevanje nadaljnje nevrodegeneracije in ponovno vzpostavitev kakovosti življenja bolnikov.

To je spodbudilo trenutno študijo, ki je vključevala ljudi, ki jih je bilo mogoče spremljati dlje časa, da bi razumeli razvoj demence in morda učinek zdravil nanjo.

Vsi udeleženci študije so bili iz Nacionalnega inštituta za raziskave na področju zdravja in nege (NIHR) v Angliji, ki je bil prvotno ustanovljen kot baza podatkov prostovoljcev za eksperimentalno medicino in klinična preskušanja.

Na voljo so bili tako genotipi kot fenotipi vseh udeležencev študije, pri čemer je bila večina na začetku zdravih. V ta namen je bila skupina Genes and Cognition (G&C), ki jo sestavlja več kot 21.000 udeležencev znotraj NIHR BioResource, določena za ciljno usmerjen razpis.

Trenutna študija je preučevala spremembe v kognitivni uspešnosti (fenotip) s starostjo, povezanimi genotipi ter demografskimi in socialno-ekonomskimi informacijami. Študija je vključevala enajst kognitivnih testov na različnih področjih, kot tudi dve novi meritvi kognitivnih sposobnosti, označeni z G6 in G4.

G4 je rezultat povzetka, ki vključuje kratkoročni spomin, tekočo inteligenco in kristalizirano inteligenco, medtem ko je G6 rezultat, ki povzema reakcijski čas, pozornost, hitrost obdelave in izvršilno funkcijo. Genetsko ozadje za oba ukrepa je bilo uporabljeno za identifikacijo novih genetskih lokusov, ki vplivajo na kognitivni status skozi celotno življenjsko dobo človeka.

Rezultati študije so pokazali, da je bilo vseh 13 parametrov med seboj pozitivno koreliranih, z izjemo besedišča (VY), ki je pokazal tako pozitivne kot negativne korelacije.

Rezultati študije so bili prilagojeni glede na vrsto uporabljene naprave, kar bi sicer vplivalo na rezultate testov. Vendar bi morale prihodnje raziskave upoštevati tudi, da se vrsta naprave razlikuje glede na starost, socialno-ekonomski in izobrazbeni status, kar prispeva k različnim fenotipom.

Kognitivna zmogljivost se je s starostjo zmanjšala pri vseh testih razen VY, ki se je s starostjo povečala. Ta ugotovitev je v nasprotju s prejšnjimi študijami, ki so poročale o zmanjšanju VY pri ljudeh, starejših od 60 let.

Spol je pojasnil 0,1–1,33 % variance v kognitivni uspešnosti, kar kaže, da imata oba spola podobne vrste in stopnje kognitivnega upada skozi čas. G4 in G6 sta pojasnila večino variance v vsakem testu.

Dve skupini z najmanj izobrazbo sta se odrezali najslabše, pri čemer je bila krivulja izobrazbe v primerjavi s kognitivnimi sposobnostmi linearna. Prisotnost deprivacije je bila negativno povezana s kognitivnim delovanjem v skoraj vseh testih.

Genotip apolipoproteina E (APOE), za katerega so bili na voljo podatki za skoraj 10.000 udeležencev, ni bil v korelaciji s fenotipom v nobenem od testov. Pristop poligenske ocene tveganja za Alzheimerjevo bolezen (AD-PRS) ni pokazal pomembnega vpliva na kognitivno delovanje.

Korelacije med genotipom in fenotipom so bile močnejše kot fenotipske korelacije. Poleg tega se je dednost fenotipa gibala od 0,06 do 0,28, kar je bilo podobno prejšnjim študijam.

Funkcionalno preslikavo genov, povezanih z G4, je identificiralo gene, ki sodelujejo pri imunoloških poteh, ki jih posreduje mikroglija, pri kognitivnih motnjah pri starejših odraslih. Za G6 je bil encim za razvejanje glikogena 1 (GBE1), ki je vključen v presnovo glikogena, povezan s kognitivno zmogljivostjo, kar kaže na vlogo pri splošni kognitivni uspešnosti.

Študije povezav celotnega genoma (GWAS) so odkrile več novih lokusov, od katerih je eden pojasnil 185-krat večjo variacijo v G4 v primerjavi z APOE. Ugotovljena je bila tudi močna genetska korelacija med IQ ter G4 in G6.

Domena tekoče in kristalizirane inteligence je lahko boljši pokazatelj prihodnjega izobraževalnega uspeha, saj je imela G4 več kot dvojno genetsko korelacijo z izobraževalnimi dosežki v primerjavi z G6. Pomembno je omeniti, da G4 in G6 nista pokazala močnih povezav z Alzheimerjevo boleznijo (AD), kar kaže, da imata normalna kognitivnost in AD različne genetske dejavnike.

Sklepi Trenutna študija je uporabila več orodij za razlikovanje genetskih mehanizmov normalne kognicije od mehanizmov nevrodegeneracije. Prepoznavanje teh različnih poti je potrebno za identifikacijo molekularnih ciljev za preprečevanje ali ublažitev s starostjo povezanega kognitivnega upada.

Vsi udeleženci študije so bili belci, kar omejuje posplošljivost rezultatov. Poleg tega trenutna študija ni ocenila vseh kognitivnih področij.

Potrebne so prihodnje študije za izvedbo funkcionalnega preslikave genov, povezanih z G4. Vendar je to izjemno težka naloga, saj živalska kognicija ne odraža sprememb običajne človeške kognicije s starostjo.

Trenutno ponavljamo kognitivno profiliranje vseh udeležencev, da prepoznamo kognitivne poti skozi čas, ga razširimo tako, da vključuje bolj raznolike etnične skupine, in izvajamo dolgotrajno sekvenciranje genoma, da obogatimo potencialni izziv za akademike in industrijske raziskovalce.