Znanstveniki so odkrili nov imunosupresivni mehanizem pri možganskem raku
Zadnji pregled: 14.06.2024
Vsa vsebina iLive je pregledana ali preverjena, da se zagotovi čim večja dejanska natančnost.
Imamo stroge smernice za pridobivanje virov in samo povezave do uglednih medijskih strani, akademskih raziskovalnih institucij in, kadar je to mogoče, medicinsko pregledanih študij. Upoštevajte, da so številke v oklepajih ([1], [2] itd.) Povezave, ki jih je mogoče klikniti na te študije.
Če menite, da je katera koli naša vsebina netočna, zastarela ali drugače vprašljiva, jo izberite in pritisnite Ctrl + Enter.
Izredni profesor dr. Filippo Veglia in njegova ekipa na inštitutu Wistar so odkrili ključni mehanizem, s katerim se pojavi glioblastom – resen in pogosto usoden možganski rak. — zavira sistem imunskega sistema, tako da lahko tumor raste, ne da bi naletel na odpornost obrambnih mehanizmov telesa.
Njihovo odkritje je bilo objavljeno v članku "Laktilacija histona, ki jo poganja glukoza, spodbuja imunosupresivno aktivnost monocitnih makrofagov v glioblastomu" v Immunity.
»Naše raziskave kažejo, da se lahko mehanizmi samoohranitve raka, če jih dovolj razumemo, zelo učinkovito uporabijo proti bolezni,« je dejal dr. Veglia.
"Veselim se prihodnjih raziskav o mehanizmih presnovne imunosupresije pri glioblastomu in upam, da bomo še naprej izvedeli več o tem, kako bolje razumeti in se boriti proti temu raku."
Do zdaj je bilo malo raziskanega o tem, kako makrofagi in mikroglija, pridobljeni iz monocitov, ustvarjajo imunosupresivno tumorsko mikrookolje v glioblastomu.
Wegliin laboratorij je raziskal celične mehanizme imunosupresije pri glioblastomu in ugotovil, da z napredovanjem glioblastoma začnejo makrofagi, pridobljeni iz monocitov, preseči število mikroglije, kar kaže, da je prevlada makrofagov, pridobljenih iz monocitov, v tumorskem mikrookolju koristna za raka v smislu izogibanje imunskemu odzivu.
Dejansko so makrofagi, pridobljeni iz monocitov, ne pa mikroglija, blokirali aktivnost celic T (imunske celice, ki uničujejo tumorske celice) v predkliničnih modelih in pri bolnikih. Ekipa je to potrdila z ocenjevanjem predkliničnih modelov glioblastoma z umetno zmanjšanim številom makrofagov, pridobljenih iz monocitov.
Kot je bilo pričakovano, so modeli z manj malignimi makrofagi v tumorskem mikrookolju pokazali izboljšane rezultate v primerjavi s standardnimi modeli glioblastoma.
Glioblastom predstavlja nekaj več kot polovico vseh malignih tumorjev, ki nastanejo v možganih, in napoved za bolnike z diagnozo te bolezni je izjemno slaba: le 25 % bolnikov preživi prvo leto po diagnozi. Glioblastom ni nevaren samo zaradi svoje lokacije v možganih, temveč tudi zaradi imunosupresivnega tumorskega mikrookolja, zaradi katerega je glioblastom odporen na obetavne imunoterapije.
S programiranjem določenih imunskih celic, kot so makrofagi (makrofagi in mikroglija, pridobljeni iz monocitov), da delujejo za tumor in ne proti njemu, glioblastom zase ustvari tumorsko mikrookolje, ki omogoča agresivno rast raka, medtem ko se izogiba protiraku imunski odziv.
Iskanje mehanizma
Po potrditvi vloge makrofagov, pridobljenih iz monocitov, je Wegliin laboratorij poskušal natančno razumeti, kako te imunske celice, povezane z rakom, delujejo proti imunskemu sistemu.
Sekvencirali so makrofage, da bi ugotovili, ali imajo celice kakršne koli nenormalne vzorce izražanja genov, ki bi lahko kazali na gene, ki igrajo vlogo pri imunosupresiji, in preučili tudi presnovne vzorce makrofagov, da bi razumeli, ali je nenormalno izražanje genov povezano s presnovo.
Analiza genov in presnove jih je pripeljala do presnove glukoze. Serija testov je pokazala, da makrofagi, pridobljeni iz monocitov, s povečano presnovo glukoze in izražanjem GLUT1, glavnega prenašalca glukoze, blokirajo delovanje celic T s sproščanjem interlevkina-10 (IL-10).
Skupina je dokazala, da glioblastom moti presnovo glukoze v teh makrofagih, kar povzroči, da postanejo imunosupresivni.
Histonska laktilacija in njena vloga
Raziskovalci so odkrili, da je ključ do imunosupresivne aktivnosti makrofagov, pridobljenih iz monocitov, povezanih s presnovo glukoze, v procesu, imenovanem "histonska laktilacija". Histoni so strukturni proteini v genomu, ki igrajo ključno vlogo pri izražanju genov, kot je IL-10 v določenih okoliščinah.
S hitro presnovo glukoze monocitni makrofagi proizvajajo laktat, stranski produkt presnove glukoze. Histoni lahko postanejo "laktilirani" (to pomeni, da je laktat integriran v histone), tako da histonska organizacija spodbuja izražanje IL-10, ki ga proizvajajo makrofagi, pridobljeni iz monocitov, za podporo rasti rakavih celic.
Rešitev težave
Toda kako lahko ustavite imunosupresivno aktivnost monocitnih makrofagov, povezanih s presnovo glukoze? Dr. Veglia in njegova ekipa so identificirali možno rešitev: PERK, encim, ki so ga identificirali kot regulator metabolizma glukoze in izražanja GLUT1 v makrofagih.
V predkliničnih modelih glioblastoma je ciljanje na PERK motilo laktilacijo histonov in imunosupresivno aktivnost makrofagov, v kombinaciji z imunoterapijo pa je blokiralo napredovanje glioblastoma in povzročilo dolgotrajno imunost, ki je ščitila možgane pred ponovno rastjo tumorja, kar nakazuje, da ciljanje na histon PERK laktilacijske osi je lahko izvedljiva strategija za boj proti temu smrtonosnemu možganskemu raku.