Antifosfolipidni sindrom in odpoved nosečnosti

Antifosfolipidni sindrom je najpogostejši vzrok trombofilnih zapletov in z njimi povezane habitualne izgube nosečnosti. Razlikujemo primarni antifosfolipidni sindrom in sekundarni - ob prisotnosti avtoimunske bolezni (najpogosteje gre za sistemski eritematozni lupus). Med primarnim antifosfolipidnim sindromom in sekundarnim ni velike razlike v vseh parametrih, le sekundarnim se dodajo simptomi avtoimunske bolezni. Obstaja tudi "katastrofalni antifosfolipidni sindrom".

Vzrok antifosfolipidnega sindroma ostaja nejasen, vendar se domneva, da imajo vlogo virusne okužbe. Patogeneza antifosfolipidnega sindroma je povezana z avtoprotitelesi s heterogeno specifičnostjo, usmerjenimi proti negativno nabitim fosfolipidom ali beljakovinam, ki vežejo fosfolipide.

Delovna skupina strokovnjakov na tem področju je na svojem zadnjem simpoziju septembra 2000 v Franciji na podlagi številnih študij sprejela naslednja merila za antifosfolipidni sindrom, da bi omogočila primerjavo študij, izvedenih v različnih državah.

Merila za razvrstitev in opredelitev AFS

Klinična merila

Vaskularna tromboza - ena ali več kliničnih epizod arterijske, venske tromboze v katerem koli tkivu ali organu. Trombozo je treba potrditi z Dopplerjem ali histološko preiskavo, z izjemo tromboze majhnih površinskih ven. Za histološko potrditev tromboze ne smejo spremljati vnetni procesi v žilni steni.

Med nosečnostjo:

• Ena ali več nejasnih smrti morfološko normalnega ploda, starejšega od 10 tednov nosečnosti, z normalno morfologijo, ugotovljeno z ultrazvokom ali neposrednim pregledom ploda.
• Eden ali več prezgodnjih porodov morfološko normalnih novorojenčkov pred 34. tednom nosečnosti zaradi preeklampsije ali eklampsije ali hude placentalne insuficience.
• Trije ali več nejasnih vzrokov spontanih splavov pred 10. tednom nosečnosti pri materi po izključitvi anatomskih, hormonskih in genetskih vzrokov za prekinitev nosečnosti.

Laboratorijski kriteriji:

• Protitelesa proti kardiolipinu izotipov IgG in/ali IgM v krvi, v srednjem ali visokem titru 2 ali večkrat zapored, pri testiranju v presledku 6 tednov, testirana s standardnim encimskim imunološkim testom za protitelesa proti kardiolipinu, odvisna od beta2-glikoproteina-1.
• Lupusni antikoagulant, prisoten v plazmi 2 ali več zaporednih primerov, testiran v razmiku 6 tednov, kot je določeno v skladu s smernicami Mednarodnega združenja za trombozo in hemostazo, kot sledi:
  • Podaljšanje od fosfolipidov odvisne koagulacije v koagulacijskih testih: aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTT); čas strjevanja krvi pri kozah; test s kačjim strupom; podaljšanje protrombinskega časa, tekstarinov čas.
  • Neuspeh pri korekciji časa strjevanja krvi v presejalnem testu pri mešanju z normalno plazmo, revno trombocitov.
  • Skrajšanje ali korekcija podaljšanega časa koagulacije z dodajanjem presežnih fosfolipidov presejalnemu testu.
  • Izključitev drugih koagulopatij, npr. zaviralcev faktorja VIII, heparina itd.

Naslednji testi so izključeni iz laboratorijskih meril: nizke ravni protiteles proti kardiolipinu, protiteles IgA proti kardiolipinu, anti-beta2-glikoproteina-1, protiteles proti protrombinu, aneksinu ali nevtralnim fosfolipidom, lažno pozitivna Wassermanova reakcija.

Delovna skupina meni, da te metode zahtevajo nadaljnje raziskave. Kar zadeva anti-beta2-glikoprotein-1, za katerega večina raziskovalcev meni, da ima ključno vlogo pri razvoju trombofilije, ta test zahteva notranjo laboratorijsko standardizacijo in tehnične izboljšave. Morda bo v prihodnosti ta test glavno merilo pri diagnozi antifosfolipidnega sindroma.

Trenutno so se pojavile študije o vlogi protiteles IgA in IgG proti beta2-glikoproteinu-1 pri razvoju antifosfolipidnega sindroma. V skupinah žensk s klinično sliko antifosfolipidnega sindroma v odsotnosti protiteles proti kardiolipinu in LA so odkrili visoko raven teh protiteles.

Glede na literarne podatke je incidenca antifosfolipidnega sindroma pri bolnicah s ponavljajočimi se splavi 27–42 %.

Pogostost te bolezni v naši državi ni bila raziskana, v ZDA pa znaša 5 %.

Pod vplivom endogenih dražljajev nastaneta dva razreda antifosfolipidnih protiteles:

1. Antifosfolipidna protitelesa, ki podaljšujejo in vitro od fosfolipidov odvisne koagulacijske reakcije tako, da vplivajo na vezavo protrombina in faktorjev Xa, Va, odvisno od Ca2 ⁺, med sestavljanjem kompleksa protrombina-aktivatorja (protrombinaze) - lupusnega antikoagulanta (LA);
2. Antifosfolipidna protitelesa, ki jih določamo z imunološkimi testi na osnovi kardiolipina, so antikardiolipinska protitelesa (ACA).

Avtoprotitelesa proti fosfolipidom lahko nastanejo pod vplivom eksogenih in endogenih dražljajev. Eksogeni dražljaji so povezani predvsem z infekcijskimi antigeni, vodijo do nastanka prehodnih protiteles, ki ne povzročajo trombemboličnih motenj. Primer takšnih eksogenih antifosfolipidnih protiteles so protitelesa, odkrita v Wassermanovi reakciji.

Protitelesa, ki nastanejo pod vplivom endogenih dražljajev, so povezana z motnjami endotelijske hemostaze. Ta antifosfolipidna protitelesa povzročajo trombembolične motnje, pogosto povezane z možganskimi kapmi, srčnimi infarkti pri mladih, drugimi trombozami in trombembolijami ter razvojem Snedonovega sindroma. Razlaga za ta pojav je bila pridobljena v zadnjih letih, ko je bilo ugotovljeno, da je za vezavo protiteles, prisotnih v serumih bolnikov z avtoimunskimi, ne pa tudi nalezljivimi boleznimi, na kardiolipin potrebna prisotnost plazemske komponente (kofaktorja), ki je bila identificirana kot beta-glikoprotein-1 (beta1-GP-1). V podrobnejši študiji tega pojava so znanstveniki pokazali, da so protitelesa proti kardiolipinu, izolirana iz serumov bolnikov z avtoimunskimi boleznimi, reagirala s kardiolipinom le v prisotnosti uGP-1, medtem ko vezava protiteles na kardiolipin (AKA), sintetiziran pri bolnikih z različnimi nalezljivimi boleznimi (malarija, infekcijska mononukleoza, tuberkuloza, hepatitis A in sifilis), ni zahtevala kofaktorja v sistemu. Poleg tega je dodatek beta2-GP-1 v nekaterih primerih zavrl interakcijo serumov bolnikov z nalezljivimi boleznimi s kardiolipinom. V klinični analizi pridobljenih rezultatov se je izkazalo, da je bil razvoj trombotičnih zapletov povezan s sintezo protiteles proti kardiolipinu, odvisnih od kofaktorjev. Vendar pa po drugih podatkih tudi pri bolnikih z antifosfolipidnim sindromom, kljub prisotnosti beta2-GP-1, sposobnost protiteles proti fosfolipidom (APA) za interakcijo s kardiolipinom določajo številni drugi dejavniki. Tako je vezava protiteles proti fosfolipidom z nizko avidnostjo na kardiolipin v večji meri odvisna od prisotnosti kofaktorja v sistemu, kot je potrebno v primeru prisotnosti protiteles z visoko avidnostjo v serumih bolnikov. Nasprotno pa A. E. Gharavi (1992) poudarja, da je odvisnost od kofaktorjev značilna za protitelesa z visoko avidnostjo. Prej je bilo pri preučevanju serumov bolnikov z antifosfolipidnim sindromom dokazano, da je v njihovem krvnem serumu poleg antifosfolipidnih protiteles prisotno tudi veliko število različnih proteinov, ki vežejo fosfolipide in reagirajo z anionskimi fosfolipidi (apolipoproteini, lipokortini, placentni antikoagulantni protein, zaviralci koagulacije, C-reaktivni protein itd.).

Zgornji podatki kažejo na obstoj vsaj dveh populacij protiteles, ki vežejo kardiolipin. Nekatera od njih ("infekcijska" protitelesa) imajo sposobnost neposrednega prepoznavanja negativno nabitih epitopov fosfolipidov, druga ("avtoimunska" protitelesa) pa reagirajo s kompleksnim epitopom, ki ga sestavljajo fosfolipid in beta2-GP-1 ter morda še drugi proteini, ki vežejo fosfolipide.

Razvoj trombotičnih zapletov je povezan s sintezo "avtoimunskih" (od kofaktorjev odvisnih) protiteles.

V porodniški praksi je lupusni antikoagulant zelo pomemben. Menijo, da je odkrivanje lupusnega antikoagulanta v krvi kvalitativna manifestacija vpliva določenih ravni avtoprotiteles proti fosfolipidom (kardiolipin, fosfatidiletanol, fosfatidilholin, fosfatidilserin, fosfatidilinazitol, fosfatidilna kislina) na stanje hemostaze.

Izjemno zanimiv pristop k interpretaciji imunoloških vidikov spontanega splava je predstavljen v delih A. Beerja in J. Kwaka (1999, 2000). Avtorja opredeljujeta 5 kategorij imunskih motenj, ki so vzrok za habitualne spontane splave, neuspehe IVF in nekatere oblike neplodnosti.

1. Kategorija I - združljivost zakoncev po sistemu HLA in povezava trenutno znanih antigenov HLA z reproduktivno disfunkcijo. Združljivost HLA po mnenju avtorjev vodi do neučinkovite "kamuflacije" posteljice in jo naredi dostopno materinemu imunskemu napadu.
2. Kategorija II - antifosfolipidni sindrom, povezan s kroženjem antifosfolipidnih protiteles. Incidenca antifosfolipidnega sindroma pri bolnicah s habitualnim splavom je 27-42 %. Patogenetska osnova za neuspešno dokončanje nosečnosti pri APS so trombotični zapleti, ki se pojavljajo na ravni uteroplacentalnega bazena. Poleg tega imata fosfatidilserin in fosfatidiletanalamin pomembno vlogo v procesu implantacije kot "molekularno lepilo". V prisotnosti protiteles proti tem fosfolipidom je lahko diferenciacija citotrofoblasta v sincitiotrofoblast motena, kar vodi v smrt nosečnosti v zgodnjih fazah.
3. V III. kategorijo imunoloških motenj spadajo antinuklearna, antihistonska protitelesa, ki predstavljajo 22 % spontanih splavov imunske geneze. V prisotnosti teh protiteles morda ni manifestacij avtoimunskih bolezni, vendar se v posteljici pojavijo vnetne spremembe.
4. Kategorija IV - prisotnost antispermičnih protiteles. Ta kategorija imunoloških motenj se pojavlja pri 10 % bolnic s habitualnim splavom in neplodnostjo. Antispermična protitelesa so odkrita pri ženskah z antifosfolipidnimi protitelesi proti serinu ali etanolaminu.
5. Kategorija V je najhujša, vključuje 45 % žensk z neuspehom IVF zaradi motenj vgnezditve. Ta kategorija je razdeljena na več delov.

Oddelek 1 je povezan s povečanjem vsebnosti naravnih ubijalcev CD 56 v krvi nad 12 %. Po mnenju avtorjev povečanje CD 56+ nad 18 % vedno povzroči smrt zarodka. Ta vrsta celic je določena tako v krvi kot v endometriju. Poleg citotoksične funkcije sintetizirajo provnetne citokine, vključno s TNFα. Zaradi presežka provnetnih citokinov so moteni implantacijski procesi, poškodovane so trofoblastne celice, kar ima za posledico razvoj trofoblastne insuficience, posteljice in smrt zarodka/ploda (podobne podatke so pridobili tudi drugi avtorji).

Drugi del kategorije V je povezan z aktivacijo celic CD19+5+. Raven nad 10 % velja za patološko. Glavni pomen teh celic je povezan s proizvodnjo protiteles proti hormonom, ki so bistveni za normalen razvoj nosečnosti: estradiol, progesteron, horionski gonadotropin. Poleg tega se lahko pojavijo protitelesa proti tiroidnim hormonom in rastnim hormonom. Pri patološki aktivaciji CD 19+5+ se razvijejo insuficienca lutealne faze, neustrezen odziv na stimulacijo ovulacije, sindrom "odpornih jajčnikov", prezgodnje "staranje" jajčnikov in prezgodnja menopavza. Poleg neposrednega vpliva na naštete hormone se pri prekomerni aktivnosti teh celic pojavi pomanjkanje pripravljalnih reakcij za implantacijo v endometriju in miometriju, kasneje pa v decidualnem tkivu. To se kaže v vnetnih in nekrotičnih procesih v decidui, v moteni tvorbi fibrinoidov in v prekomernem odlaganju fibrina.

Oddelek 3 je povezan z visoko vsebnostjo celic CD 19+5+, ki proizvajajo protitelesa proti nevrotransmiterjem, vključno s serotoninom, endorfini in enkefalini. Ta protitelesa prispevajo k odpornosti jajčnikov na stimulacijo, vplivajo na razvoj miometrija in prispevajo k zmanjšanju krvnega obtoka v maternici med vgnezditvijo. V prisotnosti teh protiteles se lahko pri bolnicah pojavijo depresija, fibromialgija, motnje spanja in panična stanja.

Takšen diferenciran pristop omogoča individualen pristop k reševanju vprašanja vloge različnih imunskih vidikov pri nastanku habitualne splavitve. Žal takšna jasna delitev v klinični praksi ne deluje. Najpogosteje imajo lahko bolnice z antifosfolipidnim sindromom protitelesa proti hCG in antitiroidna protitelesa itd.

V zadnjih letih se pogosto razpravlja o problemu aloimunskih odnosov glede združljivosti s HLA antigeni. Mnogi raziskovalci dvomijo o obstoju tega problema, saj se HLA antigeni ne izražajo na trofoblastu. Raziskave o tem problemu so se začele že v sedemdesetih letih prejšnjega stoletja. Številni raziskovalci so menili, da senzibilizacijo levkocitov, tako kot senzibilizacijo eritrocitov, spremlja spontani splav. Pri nosečnosti s konfliktom Rh in ABO je najpogostejši zaplet nosečnosti grožnja prekinitve. Toda tudi brez senzibilizacije je grožnja prekinitve njen najpogostejši zaplet. Tudi v primeru hude poškodbe ploda in njegove smrti zaradi hemolitične bolezni do prekinitve nosečnosti pogosto ne pride spontano. Delo, ki smo ga izvajali več let, je pokazalo, da navadni splavi praviloma nimajo neposredne etiološke povezave s senzibilizacijo Rh in ABO. Pogoste prekinitve, zlasti po 7-8 tednih (čas, ko se Rh faktor pojavi pri plodu), lahko povzročijo senzibilizacijo, kar oteži potek nosečnosti. Pri vodenju takšne nosečnosti se pojavijo zapleteni problemi. Ali je vredno pregledati in zdraviti navadni splav, če ima pacientka Rh senzibilizacijo, saj lahko z ohranjanjem nosečnosti v zgodnjih fazah v poznejših fazah dobite plod z edematozno obliko hemolitične bolezni.

V literaturi je posebna pozornost namenjena vlogi antigenov histokompatibilnosti pri splavu. Verjetnost alosenzibilizacije materinega organizma na fetalne levkocitne antigene je precej visoka glede na njihovo zgodnjo tvorbo in sposobnost prodiranja skozi posteljico. Vprašanje etiološke vloge senzibilizacije levkocitov je izjemno kontroverzno. Mnogi raziskovalci etiološko povezujejo levkosenzibilizacijo s splavom in priporočajo imunosupresivno terapijo.

Analiza podatkov je pokazala, da se pri zdravih večplodnih ženskah senzibilizacija proti levkocitom opazi veliko pogosteje kot pri nosečnicah s habitualnim spontanim splavom (33,6 % oziroma 14,9 %). Hkrati se razkrijejo številne značilnosti: pri ženskah z večplodnimi nosečnostmi, ki so se končale z normalnim porodom, je bila levkosenzibilizacija 4-krat pogostejša kot pri tistih, pri katerih je bila nosečnost prekinjena z umetnim splavom (33,6 % v primerjavi s 7,2 %). Pogosto odkrivanje teh protiteles v krvi zdravih večplodnih žensk kaže na njihovo neškodljivost za reproduktivne procese. Po drugi strani pa povečanje pogostosti pojavljanja limfocitotoksičnih in levkoaglutinirajočih protiteles v krvi zdravih žensk z naraščajočim številom normalnih nosečnosti, ki se končajo s porodom, kaže na fiziološki in ne patološki pomen te vrste izosenzibilizacije. Proizvodnja protiteles proti levkocitom je naraven proces, saj plod nujno vsebuje transplantacijske antigene, ki niso združljivi z materjo, in ti očitno ščitijo plod pred škodljivimi učinki materinih imunskih limfocitov.

Glede na raziskovalne podatke pri preučevanju indeksov celične imunosti pri nosečnicah s spontanim splavom ni bilo mogoče najti opaznih razlik med njimi in ženskami s fiziološko nosečnostjo. Vrednost reakcije blastne transformacije s fitohemaglutininom, intenzivnost reakcije blastne transformacije v mešani kulturi limfocitov in vsebnost serumskih imunoglobulinov se statistično niso razlikovale. Hkrati je v primeru spontanega splava serum žensk bistveno pogosteje stimuliral celično imunost, blokirni faktor v serumu pa je bil zaznan pri nezapleteni nosečnosti. V fiziološki nosečnosti je imelo 83,3 % žensk senzibilizacijo limfocitov na fetalne antigene. Pri nosečnicah s habitualnim spontanim splavom je bila senzibilizacija celic šibkejša in manj pogosta, blokirni učinek seruma pa je bil običajno odsoten.

Ugotovljene razlike kažejo na oslabitev blokirnih lastnosti seruma nosečnic v primeru grozečega spontanega splava. Očitno imajo imunoregulacijske lastnosti krvnega seruma odločilno vlogo pri razvoju nosečnosti. Z zmanjšanjem blokirnih lastnosti seruma se aktivirajo mehanizmi, ki vodijo do prekinitve nosečnosti. Podobne podatke so pridobili številni raziskovalci.

Te teorije o vlogi blokirnih lastnosti seruma pri ohranjanju nosečnosti mnogi raziskovalci ne sprejemajo. Njihova glavna motivacija je, da obstajajo ženske z normalno nosečnostjo, ki nimajo blokirnih protiteles.

Poleg tega metode za določanje blokirnih protiteles niso standardizirane in imajo nizko občutljivost, da bi bile natančne, v različnih laboratorijih pa je mogoče dobiti podobne rezultate. Določanje blokirnih protiteles z reakcijo mešane kulture limfocitov ima tudi številne pomanjkljivosti:

1. spremenljivost odzivov med različnimi bolniki in celo med istimi bolniki, vendar opravljenimi ob različnih časih;
2. težave pri ocenjevanju stopnje supresije glede na blokirajočo aktivnost;
3. občutljivost metode ni znana;
4. ni standardizacije metode in standardov za vrednotenje rezultata;
5. Ni enotne metode za interpretacijo podatkov.

Kljub temu številne raziskovalne skupine to težavo uvrščajo med imunološke dejavnike splava. Domneva se, da lahko blokirajoča protitelesa delujejo na več načinov. Lahko so usmerjena proti antigensko specifičnim receptorjem na materinih limfocitih, kar preprečuje njihovo reakcijo na antigene fetoplacentalnega tkiva; ali pa lahko reagirajo z antigeni fetoplacentalnega tkiva in blokirajo njihovo prepoznavanje s strani materinih limfocitov. Prav tako velja, da so blokirajoča protitelesa antiidiotipska protitelesa, usmerjena proti antigensko specifičnim stranem (idiotipom) drugih protiteles, tj. da se lahko vežejo na antigenske receptorje na površini T-limfocitov in s tem preprečijo njihovo delovanje proti plodu. Obstajajo dokazi, da se lahko vežejo na antigene anti-HLA-DR in na receptorje protiteles anti-Fc.

Poleg blokirajočih protiteles obstajajo podatki o vlogi limfocitotoksičnih protiteles proti moževim limfocitom. Večina raziskovalcev meni, da so ta, tako kot blokirajoča protitelesa, posledica normalne nosečnosti. Pri 20 % jih odkrijejo po prvi normalni nosečnosti, najdemo pa jih pri 64 % žensk, ki uspešno in večkrat rodijo. Pri ženskah s habitualnim spontanim splavom so veliko manj pogosta (od 9 do 23 %).

Poleg tega obstajajo študije, ki kažejo, da lahko prisotnost nevtrofilno specifičnih protiteles proti očetovim antigenom pri materi spremlja huda nevtropenija pri plodu. Nevtrofilno specifične antigene NA1, NA2, NB1 in NC1 so prvi okarakterizirali Lalezari in sodelavci (1960). Druge nevtrofilno specifične antigene NB2, ND1 in NE1 so odkrili Lalezari in sodelavci (1971), Verheugt F. in sodelavci (1978) oziroma ClaasF. in sodelavci (1979).

N antigeni so neodvisni od drugih antigenov, prisotnih na površini nevtrofilcev, kot je HLA f. Najpomembnejša antigena, ki povzročata nastajanje protiteles, sta antigena NA 1 in NB1. Pogostost odkrivanja protiteles, specifičnih za nevtrofilce, se v različnih študijah giblje od 0,2 % do 20 %. Ta razlika je posledica dejstva, da so metode za odkrivanje teh protiteles na voljo šele pred kratkim in ker je huda nevtropenija pri novorojenčkih redka. Najpogosteje se pri teh otrocih okužba razvije zgodaj in zelo hitro napreduje v sepso. Zato avtorji priporočajo, da se pri vseh novorojenčkih z nejasno nevtropenijo, zlasti pri nedonošenčkih, mater testira na protitelesa proti nevtrofilcem. Prisotnost protiteles proti nevtrofilcem pri materi ne povzroča nevtropenije, tako kot pri Rh protitelesih, če niso avtoimunska.

Pri ženskah s ponavljajočimi se splavi se lahko odkrijejo avtoprotitelesa proti lastnim limfocitom – limfocitotoksična avtoprotitelesa, ki jih pri ženskah s ponavljajočimi se splavi odkrijemo v 20,5 % primerov, medtem ko jih pri fiziološko normalnih nosečnostih ne odkrijemo.

Zmanjšanje blokirnih lastnosti seruma je povezano z združljivostjo zakoncev z antigeni sistema HLA (humani levkocitni antigeni). Sistem HLA ali staro ime "glavni kompleks histokompatibilnosti" je skupina genov, katerih beljakovine služijo kot identifikacijski markerji na površini različnih celic, s katerimi T-limfociti interagirajo prek lastnih receptorjev v imunski reakciji. Prvič so bili identificirani v reakciji zavrnitve presadka. HLA sestavlja skupina genov razredov I, II in III, ki se nahajajo na 6. kromosomu. Ta sistem ima ogromen polimorfizem in samo znotraj enega kromosoma je število možnih kombinacij njegovih genov ^3x106.

Razred HLA I vključuje lokuse HLA-AB in -C – ti geni predstavljajo družino peptidov, ki reagirajo s T-citotoksičnimi (CD8+) celicami.

Razred II vključuje lokuse HUDP, -DQ in DR – ti v glavnem interagirajo s T-pomožnimi celicami (CD4+). Regija genov razreda III ima pomembno vlogo v vnetnih procesih, vsebuje alele komponent komplementa C2, C4 in Bf (properdin faktor), pa tudi TNF (faktor tumorske nekroze) in številne izoencime. Poleg tega je bilo nedavno odkrito, da molekule razreda I interagirajo tudi z NK celicami in preprečujejo lizo celic.

Na kromosomu 19 se nahaja velika skupina imunoglobulinov, podobnih receptorjem NK celic – to so tako imenovani neklasični lokusi HLA-E, -F in G. Sodelujejo tudi pri imunskih odzivih, lokus HLA-G ploda pa se izraža na trofoblastu.

Alelne variante genov imajo različne frekvence pojavljanja. Indikator frekvence alelov se uporablja kot genetski označevalec za številna patološka stanja.

V zadnjih letih so zelo intenzivno preučevali povezave sistema HLA z različnimi boleznimi. Ugotovljeno je bilo, da avtoimunske bolezni, kot sta artritis in Reiterjeva bolezen, opazimo pri 95 % bolnikov, ki imajo alel HLA B27, torej skoraj 20-krat pogosteje, kot se ta antigen nahaja v populaciji.

Pri 86,4 % bolnic z antifosfolipidnim sindromom je določen HLA DQ4. Če ima mož HLA DQ 201, se bo anembrionija pojavila v 50 % primerov.

Če imata zakonca HLA B14, ju je treba testirati na gen adrenogenitalnega sindroma; pri HLA B18 obstaja velika verjetnost, da bosta imela otroka z razvojnimi nepravilnostmi.

Pri navadnem splavu so opazili povečanje pogostosti pojavljanja nekaterih alelov in HLA fenotipov: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7, njihova pogostost je 19 %, 9,5 %, 19 %, 17,5 %, 22,2 %, 69,6 % in 39,1 % v primerjavi s 6,3 %, 3,8 %, 10,3 %, 16,7 %, 29,9 % oziroma 22,7 % pri ženskah z nezapleteno nosečnostjo.

Poleg fenotipa HLA mnogi raziskovalci menijo, da ima zelo pomembno vlogo tudi združljivost zakoncev z antigeni HLA. Glavna ideja je, da se pri združljivosti s sistemom HLA ne razvijejo protitelesa, ki igrajo vlogo blokirnega faktorja. Pri združljivosti zakoncev z več kot dvema antigenoma HLA je tveganje za splav skoraj 100-odstotno.

Združljivost zakoncev po sistemu HLA in njen pomen pri reprodukciji sta že dolgo v središču pozornosti imunologov in porodničarjev. Obstaja cela smer raziskav o vlogi limfocitne terapije pri zdravljenju habitualnega splava z uporabo limfocitov očeta ali darovalca ali obeh. Obstaja veliko podpornikov te terapije.

Hkrati pa obstaja veliko nasprotnikov te terapije, ki menijo, da združljivost skoraj ne igra nobene vloge in da limfocitna terapija ne daje enakega učinka kot tisti, ki ga dosegajo zagovorniki te terapije.

Z metodološko različnimi pristopi k reševanju tega problema so bili pridobljeni različni rezultati: različne skupine bolnikov, različne količine apliciranih limfocitov, različna gestacijska obdobja, v katerih se izvaja terapija itd.

V literaturi obstaja še eno izvirno stališče glede sistema HLA. Po Chiristiansen OB et al. (1996) je lahko učinek združljivosti starševskih antigenov neimunološkega izvora. V poskusih na mišjih zarodkih so avtorji dokazali obstoj letalnega recesivnega gena, tesno povezanega s HLA. Mišji zarodki, homozigotni za določene alele HLA, umrejo v različnih fazah embriogeneze. Tudi ljudje imajo lahko podoben HLA kompleks. Če je tako, je lahko starševska združljivost za HLA sekundarna, kar odraža homozigotnost zarodka za letalni gen, povezan s HLA.

Nadaljnje raziskave na tem področju nam bodo omogočile natančnejšo določitev mesta HLA v reproduktivnem sistemu.

[ 1 ]