Imunološki vzroki za splav

Že nekaj desetletij, s pojavom novih metodoloških možnosti v imunologiji, je problem imunoloških odnosov med materjo in plodom deležen največje pozornosti. V literaturi so bile obravnavane številne teorije imunološke tolerance med nosečnostjo, vendar to vprašanje še ni dokončno rešeno. Ne da bi se posebej poglobili v ta izjemno pomemben vidik nosečnosti, bomo poskušali povzeti literarne podatke in naše lastne o imunoloških vidikih splava.

Med imunološkimi vidiki ločimo avtoimunske in aloimunske.

Avtoimunske reakcije so usmerjene proti materinim lastnim tkivom, plod pa trpi sekundarno, bodisi zaradi materine reakcije na avtoprotitelesa bodisi zaradi identitete antigenov, na katere je mati razvila avtoprotitelesa. Primeri takšnih avtoimunskih interakcij so prehodna trombocitopenija novorojenčkov, difuzna toksična golša, miastenija, sistemski eritematozni lupus in druge avtoimunske bolezni in stanja, pri katerih neugodna porodniška anamneza predhodi razvoju klinične slike avtoimunske bolezni za več let. Primer takšnega avtoimunskega stanja je antifosfolipidni sindrom, pri katerem se v krvi odkrijejo protitelesa proti fosfolipidom (APA), ki preprečujejo od fosfolipidov odvisno koagulacijo, ne da bi zavirala aktivnost specifičnih koagulacijskih faktorjev. Patogenetski učinek APA je povezan z razvojem ponavljajočih se trombemboličnih stanj.

Primer aloimunskih učinkov je lahko hemolitična bolezen novorojenčka zaradi senzibilizacije na Rh ali ABO ali senzibilizacija na druge eritrocitne antigene Kell, Duffy, Pp itd. Drug primer aloimunskih motenj je prekinitev nosečnosti zaradi dejstva, da mati zaradi združljivosti zakoncev po sistemu HLA ne more proizvajati protiteles, ki bi ščitila plod pred njeno imunsko agresijo.

O vseh teh vprašanjih obstaja ogromno literature, vendar stališča nekaterih avtorjev zavračajo podatki drugih raziskovalcev. Randomiziranih študij o pomenu določenih imunoloških vidikov splava in različnih možnostih zdravljenja praktično ni.

Značilnosti imunskega statusa pri bolnicah s habitualnim splavom

Glede na podatke viroloških in bakterioloških preiskav se zdi, da je takšna vztrajnost povezana s posebnostmi imunskega sistema pri tej skupini bolnikov. Na to temo obstaja izjemno veliko število študij, vendar praktično ni nedvoumnih rezultatov.

Skupna ocena absolutnih indeksov celične imunosti pri ženskah s habitualnim splavom in persistentno mešano virusno okužbo ni pokazala pomembnih razlik med temi indeksi in normativnimi.

Podrobnejša individualna ocena kazalnikov celične imunosti je pokazala spremembe pri skoraj vseh ženskah. Skupno število CD3+ je ustrezalo normalni ravni le pri 20 %, pri 50 % je bilo zmanjšano in pri 30 % povišano. Skoraj vse ženske so imele spremembe v številu CD4+: pri 47,5 % je bilo zmanjšano in pri 50 % povišano. Pri 57,5 % žensk se je število CD8+ zmanjšalo, pri 20 % je bilo znatno povišano in pri 22,5 % je ustrezalo standardnim parametrom. Zaradi teh sprememb se je pri 30 % žensk imunoregulacijski indeks (razmerje CD4+/CD8+) povečal in je znašal 2,06+0,08, pri 60 % pa se je zmanjšal in je znašal 1,56+0,03, le pri 10 % žensk pa je bil v normalnem območju. Vsebnost naravnih ubijalk CD16+ je bila v normalnem območju le pri 15 % žensk, statistično značilno zmanjšana pri 50 % in povečana pri 35 %. Število B-limfocitov CD19+ se je zmanjšalo pri 45 % in povečalo pri 42,5 % žensk s habitualnim splavom.

Tako so bile pri preučevanju celične povezave imunosti pri vseh ženskah s habitualnim splavom odkrite spremembe v celični povezavi imunosti v smeri zmanjšanja vseh kazalnikov.

Primerjalna analiza rezultatov študije relativnih indeksov subpopulacij limfocitov je pokazala pomembnejše spremembe kot v prejšnji skupini. Ugotovljeno je bilo statistično značilno zmanjšanje vsebnosti CD3+. Imunoregulacijske subpopulacije CD4+.CD8+, njihova skupna vrednost je bila znotraj normalnega območja, tako kot v kontrolni skupini. Vendar pa je bilo pri primerjavi med seboj opaženo znatno zmanjšanje relativne vsebnosti T-pomožnih in T-supresorskih celic pri ženskah s habitualnim splavom. Imunoregulacijski indeks je bil znotraj normalnega območja. Relativna vsebnost naravnih ubijalk (CD16+) pri ženskah s habitualnim splavom je bila na splošno višja od normativnih podatkov. Vsebnost B-limfocitov je bila znotraj normalnega območja.

Tako je strukturna analiza subpopulacijske sestave perifernih krvnih limfocitov pokazala odstopanja od norme pri več kot 50 % žensk v smeri zmanjšanja vsebnosti T-limfocitov, T-pomagalcev in T-supresorjev ter povečanja vsebnosti naravnih ubijalcev pri skoraj polovici žensk v študijski skupini.

Študije humoralne imunosti niso pokazale nobenih razlik od normativnih parametrov. Ugotovljene spremembe imunskih procesov na sistemski ravni lahko na splošno označimo kot znake zmerne sekundarne imunske pomanjkljivosti.

Iz zgoraj navedenega je jasno, da sistemskih sprememb v celičnih in humoralnih povezavah imunskega sistema ni mogoče šteti za odločilne dejavnike, ki vplivajo na potek gestacijskega procesa in njegov izid. Treba je iskati nove, občutljivejše teste kot so kazalniki subpopulacijske sestave limfocitov, ki bi lahko postali označevalci funkcionalnega stanja celic imunskega sistema. Pri regulaciji vnetnega odziva, vključno s kroničnim, imajo osrednjo vlogo mediatorji medceličnih interakcij - citokini.

Med imunološkimi vzroki za spontani splav je bila v zadnjih letih izpostavljena aktivacija celic CD19+5+, katere glavni namen je povezan s proizvodnjo avtoprotiteles proti hormonom, ki so bistveni za normalen razvoj nosečnosti: estradiol, progesteron, humani horionski gonadotropin.

Normalna raven celic CD19 ⁺ 5 ⁺ je od 2 do 10 %. Raven nad 10 % velja za patološko. V primeru patološke aktivacije CD19+5+ zaradi povečane vsebnosti avtoprotiteles proti hormonom se pri bolnicah pojavijo pomanjkanje lutealne faze, neustrezen odziv na stimulacijo ovulacije, sindrom "odpornih jajčnikov", prezgodnje "staranje" jajčnikov in prezgodnja menopavza. Poleg neposrednega vpliva na naštete hormone patološko aktivnost teh celic spremljajo nezadostne reakcije v endometriju in decidualnem tkivu, ki se pripravlja na implantacijo. To se kaže v vnetju in nekrozi deciduala, moteni tvorbi fibrinoidov in prekomernem odlaganju fibrina. Med nosečnostjo opazimo počasno povečanje horionskega gonadotropina, poškodbo rumenjakove vrečke in subhorionske hematome.

Že več kot 20 let so v skladu s programom SZO potekale študije za ustvarjanje sprejemljivega kontracepcijskega cepiva na osnovi humanega horionskega gonadotropina. Za uspešno ustvarjanje cepiva je bilo treba rešiti težave, povezane z nizko imunogenostjo molekule humanega horionskega gonadotropina in visoko navzkrižno reaktivnostjo z molekulami LH, TSH in FSH. Trenutno sta opisana dva mehanizma delovanja cepiva na osnovi humanega horionskega gonadotropina. Prvič, vezava protiteles na humani horionski gonadotropin moti interakcijo hormona z receptorjem, kar vodi do regresije rumenega telesca in izgona blastociste. Drugič, protitelesa proti humanemu horionskemu gonadotropinu lahko povečajo od protiteles odvisno citotoksičnost T-limfocitov, usmerjeno proti trofoblastnim celicam, ki proizvajajo humani horionski gonadotropin. Vendar pa je bilo cepivo proti humanemu horionskemu gonadotropinu ocenjeno kot neučinkovito zaradi navzkrižne reakcije z gonadotropnimi hormoni, predvsem z LH. Poskušali so ustvariti cepivo, ki bi temeljilo na proizvodnji protiteles proti beta podenoti humanega horionskega gonadotropina, kar določa edinstveno biološko aktivnost in imunološko specifičnost tega hormona. Učinkovitost cepiva na osnovi humanega horionskega gonadotropina je precej visoka. Po Talwarju G. in sod. (1994) je bila pri titru protiteles proti humanemu horionskemu gonadotropinu nad 50 ng/ml v 1224 ciklih zabeležena le ena nosečnost. Plodnost je bila obnovljena pri titru protiteles pod 35 ng/ml. Vendar cepivo ni našlo uporabe, saj je za vzdrževanje določenega titra protiteles treba humani horionski gonadotropin dajati 3-5-krat na leto; potrebno je skoraj mesečno spremljanje titra protiteles; Obstajajo poročila o navzkrižnem razvoju hipotiroidizma pri dolgotrajni uporabi cepiva zaradi navzkrižne reakcije horionskega gonadotropina in TSH, avtoimunske agresije proti celicam, ki vsebujejo receptorje za horionski gonadotropin v jajčnikih in jajcevodih. Podatkov o poteku nosečnosti po uporabi cepiva v poskusih na živalih in pri ženskah je zelo malo in so protislovni.

Pri uporabi gonadotropinov pri zdravljenju neplodnosti in v programih IVF so odkrili protitelesa proti humanemu horionskemu gonadotropinu. Po podatkih Sokola R. in sodelavcev (1980) je bila odpornost na terapijo ugotovljena med tremi cikli zdravljenja z zdravili, ki vsebujejo humani horionski gonadotropin. V tem primeru so odkrili protitelesa z visoko afiniteto za humani horionski gonadotropin, LH, in nižjo afiniteto za FSH. Baunstein G. in sodelavci (1983) so v serumu žensk po uporabi menopavzalnega gonadotropina in humanega horionskega gonadotropina za zdravljenje neplodnosti odkrili protitelesa z nizko afiniteto in visoko specifičnostjo za humani horionski gonadotropin. Domneva se, da lahko ta protitelesa povzročijo subklinične splave, ki so prikriti kot neplodnost neznanega izvora.

Po Pala A. et al. (1988) so protitelesa proti človeškemu horionskemu gonadotropinu odkrili več mesecev po spontanem splavu. Študija je ugotovila, da lahko protitelesa proti človeškemu horionskemu gonadotropinu vplivajo na nastanek kompleksa receptorjev hCG in blokirajo njegov biološki učinek. Po Tulppala M. et al. (1992) se protitelesa proti človeškemu horionskemu gonadotropinu odkrijejo po splavih, tako spontanih kot umetnih. Avtorji ugotavljajo, da dodatek človeškega horionskega gonadotropina ni zaviral teh protiteles in da se pri umetni senzibilizaciji s cepivom protitelesa inaktivirajo z dodatkom človeškega horionskega gonadotropina; menijo tudi, da prisotnost protiteles proti človeškemu horionskemu gonadotropinu ne vodi nujno do splava.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]