Motnje sistema hemostaze in odpoved nosečnosti

Stanje hemostatskega sistema določa potek in izid nosečnosti za mater in plod. V zadnjih letih je bilo objavljenih veliko publikacij, ki kažejo na pomembno vlogo trombofilnih zapletov pri habitualnih splavih, intrauterini smrti ploda, odlomku posteljice, razvoju eklampsije in intrauterini zaostanek v rasti.

Osnovni mehanizmi hemostaze

Sistem hemostaze ali sistem za regulacijo agregatnega stanja krvi (PACK) je biološki sistem, ki uravnava agregatno stanje krvi in vzdržuje hemostatični potencial, potreben za telo. Sistem PACK je mozaičen, tj. hemostatični potencial v različnih delih krvnega obtoka ni enak. To stanje je normalno za funkcionalen sistem. Sistem za regulacijo agregatnega stanja krvi vključuje:

• osrednji organi sistema so kostni mozeg, jetra, vranica;
• periferne formacije - mastociti, endometrij in druge plasti žilne stene, krvne celice;
• lokalni regulatorni sistemi - avtonomni živčni sistem, subkortikalne strukture.

Sistem hemostaze uravnavajo kompleksni nevrohumoralni mehanizmi. Ti mehanizmi ustvarjajo pogoje, v katerih se lokalno sproženi proces koagulacije, potreben za zaustavitev krvavitve, med normalnim delovanjem sistema ne spremeni v proces splošne intravaskularne koagulacije.

V sistemu hemostaze obstajajo štiri glavne povezave:

1. Vaskularno-trombocitna povezava;
2. Prokoagulanti;
3. Fibrinolitična povezava;
4. Veriga zaviralcev strjevanja krvi.

Vaskularno-trombocitna povezava

Vaskularno-trombocitna povezava hemostaznega sistema se pogosto imenuje primarna hemostaza. Endotelij krvnih žil ima pomembno vlogo pri ohranjanju agregatnega stanja krvi v krvnem obtoku. To je posledica naslednjih značilnosti:

1. sposobnost tvorbe in sproščanja v kri močnega zaviralca agregacije trombocitov - prostaciklina (presnovka arahidonske kisline);
2. proizvodnja aktivatorja tkivne fibrinolize;
3. nezmožnost stika z aktiviranjem sistema strjevanja krvi;
4. ustvarjanje antikoagulacijskega potenciala na vmesniku kri/tkivo s fiksacijo kompleksa heparin-antitrombin III na endotelij;
5. sposobnost odstranjevanja aktiviranih koagulacijskih faktorjev iz krvnega obtoka.

Sodelovanje trombocitov pri hemostazi je določeno z njihovo sposobnostjo adhezije na mesto poškodbe endotelija, procesom njihove agregacije in tvorbe primarnega trombocitnega čepa, pa tudi z njihovo sposobnostjo vzdrževanja žilnega spazma z izločanjem vazoaktivnih snovi - adrenalina, noradrenalina, serotonina, ADP itd., ter z tvorbo, kopičenjem in izločanjem snovi, ki spodbujajo adhezijo in agregacijo.

Številne študije so tako privedle do zaključka, da primarno hemostazo izvajajo predvsem trombociti in ne koagulacija krvi. Vodilna vloga pri izvajanju primarne hemostaze pripada adhezivno-agregacijski funkciji trombocitov.

Adhezija je oprijem trombocitov na poškodovano območje žilne stene, na kolagena vlakna žilne stene, na mikrofibrin in elastin. Najpomembnejši plazemski kofaktorji tega procesa so kalcijevi ioni in beljakovina, sintetizirana v endoteliju - von Willebrandov faktor ter glikoproteini membrane trombocitov. Fiziološki namen adhezije je zapreti okvaro žilne stene. Agregacija trombocitov se pojavi hkrati z adhezijo. V tem primeru se trombociti ne le zlepijo, ampak se tudi oprimejo prilepljenih trombocitov, zaradi česar nastane hemostatski čep. Med procesom adhezije in agregacije se iz trombocitov aktivno izločajo granule, ki vsebujejo snovi, ki pospešujejo proces agregacije in tvorijo njen drugi val. Reakcija sproščanja trombocitnih faktorjev - ADP, adrenalin, noradrenalin, serotonin, antiheparinski faktor, beta-tromboglobulin itd. Kasneje se izločijo granule, ki vsebujejo lizosomske encime (reakcija sproščanja II). Sproščanje adrenalina, noradrenalina in serotonina ne le poveča agregacijo, temveč tudi spodbuja sekundarni spazem krvnih žil, kar spremlja zanesljiva fiksacija trombocitnega čepa na mestu poškodbe žile. Zaradi interakcije trombocitnih in plazemskih faktorjev v območju hemostaze nastane trombin, ki ne le poveča agregacijo trombocitov, temveč tudi spodbuja strjevanje krvi, fibrin, ki v tem primeru nastane, tvori trombus, ki postane gost in neprepusten za plazmo in serum, pride do njegove retrakcije.

Mehanizem agregacije trombocitov je postal v veliki meri jasen po odkritju prostaglandinov v trombocitih in žilni steni. Različna agregacijska sredstva aktivirajo fosfolipazo A1, ki povzroči cepitev arahidonske kisline, močne agregacijske snovi, od fosfolipidov. Pod vplivom prostaglandin sintetaze nastajajo ciklični endoperoksidi prostaglandinov, ki spodbujajo krčenje fibril v trombocitih in imajo močan agregacijski učinek. Pod vplivom tromboksan sintetaze se v trombocitih sintetizira tromboksan A1. Slednji spodbuja transport Ca2 ⁺ v trombocitih, kar vodi do tvorbe ADP, glavnega endogenega stimulatorja agregacije. Raven cAMP, univerzalnega biološkega nosilca, uravnava adenilat ciklaza, ki katalizira reakcijo ATP-cAMP.

Podoben proces se odvija v žilnem endoteliju - pod vplivom prostaglandin sintetaze se iz arahidonske kisline tvorijo prostaglandinske endoperokside. Nato se pod vplivom prostaciklin sintetaze tvori prostaciklin (prostaglandin L), ki ima močan disagregacijski učinek in aktivira adenilat ciklazo.

Tako se oblikuje tako imenovano ravnovesje tromboksana in prostaciklina - eden glavnih regulatorjev stanja tonusa žilne stene in agregacije trombocitov.

Prokoagulantna povezava hemostaze

Spojine, ki jih vsebuje plazma (prokoagulanti), sodelujejo v procesu strjevanja krvi. To je kompleksen večstopenjski encimski proces, ki ga lahko razdelimo na 3 stopnje.

• Faza I je kompleks reakcij, ki vodijo do nastanka protrombinskega aktivnega kompleksa ali protrombinataze. Kompleks vključuje faktor X, tretji faktor trombocitov (fosfolipid), faktor V in ione Ca2 ⁺. To je najkompleksnejša in najdaljša faza.
• Faza II - pod vplivom protrombinaze se protrombin pretvori v trombin.
• Faza III - pod vplivom trombina se fibrinogen pretvori v fibrin.

Ključni trenutek pri nastanku protrombinaze je aktivacija faktorja X strjevanja krvi, ki jo lahko izvedemo z dvema glavnima mehanizmoma začetka procesa strjevanja - zunanjim in notranjim.

Pri ekstrinzičnem mehanizmu koagulacijo spodbuja vstop tkivnega tromboplazmina (III ali fosfolipid-apoprotein III kompleksa) v plazmo. Ta mehanizem se določi s testom protrombinskega časa (PT).

Pri notranjem mehanizmu koagulacija poteka brez sodelovanja tkivnega tromboplastina. Sprožilni dejavnik za to koagulacijsko pot je aktivacija faktorja X. Aktivacija faktorja X se lahko pojavi zaradi stika s kolagenom, ko je žilna stena poškodovana, ali pa encimsko pod vplivom kalikreina, plazmina ali drugih proteaz.

Tako pri ekstrinzični kot pri intrinzični poti koagulacije pride do interakcije in aktivacije faktorjev na fosfolipidnih membranah, na katere se s pomočjo Ca ionov fiksirajo beljakovinski koagulacijski faktorji.

Nomenklatura faktorjev koagulacije v plazmi:

• I - fibrinogen;
• II - protrombin;
• III - tkivni tromboplastin;
• IV - kalcij;
• V - faktor pospeševanja;
• VI - aktivator faktorja V;
• VII - prokonvertin;
• VIII - antihemofilni globulin A;
• IX - antihemofilni faktor B (božični faktor);
• X - protrombinaza;
• XI - predhodnik plazemskega tromboplastina;
• XII - Hagemanov faktor;
• XIII - fibrinaza.

Zunanji in notranji mehanizmi aktivacije sistema strjevanja krvi niso ločeni drug od drugega. Vključitev "mostov" med njimi služi kot diagnostični znak pri prepoznavanju intravaskularne aktivacije sistema strjevanja krvi. Pri analizi rezultatov osnovnih testov strjevanja krvi je treba upoštevati naslednje:

1. Od plazemskih koagulacijskih faktorjev je v mehanizem zunanje koagulacije vključen le faktor VII, in kadar ga primanjkuje, se podaljša le protrombinski čas.
2. Faktorji XII, IX, XI, VIII in prekalikrein sodelujejo le v notranjem aktivacijskem mehanizmu, zato sta pri njihovem pomanjkanju motena APTT in avtokoagulacijski test, medtem ko protrombinski čas ostane normalen.
3. V primeru pomanjkanja faktorjev X, V, II, I, pri katerih sta oba koagulacijska mehanizma zaprta, se patologija odkrije pri vseh naštetih testih.

Poleg zunanjih in notranjih mehanizmov hemokoagulacije ima telo dodatne rezervne aktivacijske poti, ki se aktivirajo na "zahtevo". Najpomembnejša pot je makrofagno-monocitni mehanizem hemokoagulacije. Ko jih aktivirajo endotoksini ali drugi infekcijski antigeni, te celice začnejo izločati večjo količino tkivnega tromboplastina.

Endogeni zaviralci koagulacije

Za ohranjanje krvi v tekočem stanju in za omejitev procesa nastajanja trombov so potrebni fiziološki antikoagulanti. Trenutno je znano, da naravni antikoagulanti predstavljajo veliko skupino spojin, ki delujejo na različne faze procesa hemostaze. Poleg tega mnogi antikoagulanti hkrati vplivajo na fibrinogenezo, nastanek kalikrein-kininskega sistema in sistem komplementa.

Naravni antikoagulanti se delijo na primarne, ki so stalno prisotni v plazmi in oblikovanih elementih krvi ter delujejo neodvisno od nastanka ali raztapljanja krvnega strdka, in sekundarne, ki nastanejo med strjevanjem krvi in fibrinolizo zaradi proteolitičnega delovanja encima na substrat. Do 75 % naravnega antikoagulacijskega potenciala je posledica antitrombina III (AT III). Antitrombin III lahko blokira protrombinoza tako z zunanjimi kot notranjimi mehanizmi, saj kot zaviralec faktorjev XIIa, XIa, IXa, VIIIa, kalikreina, A III veže plazmin. Aktivnost antitrombina III se poveča za več kot 100-krat, ko se tvorijo kompleksi s heparinom. Heparin, ne da bi bil vezan na antitrombin III, nima antikoagulacijskega učinka. Ko se raven antitrombina III zmanjša, se pojavi hudo trombofilno stanje, za katero so značilne ponavljajoče se tromboze, pljučna embolija in infarkti. Ko se antitrombin III zmanjša pod 30 %, bolniki umrejo zaradi trombembolije, heparin pa nima antikoagulacijskega učinka na njihovo kri. Pomanjkanje antitrombina III povzroči odpornost na heparin.

Naravni antikoagulanti vključujejo protein C, protein S in alfa2-makroglobulin.

Protein C je proencim, ki ga aktivirata trombin in faktor Xa. Aktivacija poteka v kombinaciji s fosfolipidi in kalcijem. Proces okrepita trombomodulin in protein S, ki oslabita sposobnost trombina za aktivacijo faktorjev VIII in V. Pri pomanjkanju proteina C opazimo nagnjenost k trombozi, kar opazimo pri akutnem DIC sindromu, sindromu dihalne stiske itd.

Med procesom strjevanja krvi in fibrinolize nastanejo sekundarni, naravni antikoagulanti kot posledica nadaljnje encimske razgradnje koagulacijskih faktorjev.

Patološki antikoagulanti v krvi v normalnih pogojih niso prisotni, pojavijo pa se pri različnih imunskih motnjah; mednje spadajo protitelesa proti faktorjem strjevanja krvi, najpogosteje proti faktorjem VIII in V (pogosto se pojavijo po porodu in obsežnih transfuzijah krvi), ter imunski kompleksi - lupusni antikoagulant, antitrombin V).

Fibrinolitični sistem

Fibrinolitični sistem sestavljajo plazminogen in njegovi aktivatorji ter inhibitorji.

Aktivatorji plazminogena so skupina dejavnikov, ki pretvarjajo plazminogen v plazmin. Sem spadajo snovi, kot sta urokinaza in bakterijski encimi. Antiplazmini hitro blokirajo aktivni plazmin in ga izločijo iz krvnega obtoka. Aktivacija fibrinolize in aktivacija strjevanja krvi potekata tako po zunanji kot notranji poti.

Notranjo pot aktivacije fibrinolize povzročajo isti dejavniki kot strjevanje krvi, tj. faktorji XIIa ali XIII s kalikreinom in kininogenom. Zunanjo pot aktivacije izvajajo tkivni aktivatorji, sintetizirani v endoteliju. Tkivni aktivatorji so prisotni v številnih tkivih in tekočinah telesa, krvnih celicah. Fibrinolizo zavirajo antiplazmini alfa2-globulin, alfa2-makroglobulin, antitripsin itd. Plazminski sistem je prilagojen lizi fibrina v strdkih (trombih) in topnih fibrin-monomernih kompleksih (SFMC). In le z njegovo prekomerno aktivacijo pride do lize fibrina, fibrinogena in drugih beljakovin. Aktivni plazmin povzroči zaporedno cepitev fibrinogena/fibrina z nastankom njihovih razgradnih produktov (PDF), katerih prisotnost kaže na aktivacijo fibrinolize.

Praviloma je v večini kliničnih opazovanj aktivacija fibrinolize sekundarna in povezana z diseminirano intravaskularno koagulacijo.

V procesu koagulacije in fibrinolize se pojavijo sekundarni, naravni antikoagulanti - PDF in drugi izrabljeni faktorji strjevanja krvi - biološko aktivni, ki delujejo kot antitrombocitna sredstva in antikoagulanti.

Trenutno se razlikuje med imunskimi trombofilnimi zapleti in dednimi hemostaznimi motnjami.

Sistem hemostaze med nosečnostjo

Prevladujoče stališče je, da se v telesu nosečnice ustvarijo določeni pogoji za razvoj sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije. To se izraža v povečanju celotnega koagulacijskega potenciala (skupne aktivnosti koagulacijskih faktorjev), povečanju funkcionalne aktivnosti trombocitov z rahlim zmanjšanjem njihovega števila, zmanjšanju fibrinolitične aktivnosti s povečanjem FDP, zmanjšanju aktivnosti antitrombina III z rahlim zmanjšanjem njegove vsebnosti. Te značilnosti so kompenzacijske in prilagoditvene narave ter so potrebne tako za normalno tvorbo fetoplacentalnega kompleksa kot za omejevanje izgube krvi med porodom. Spremembe splošne hemodinamike v telesu nosečnice igrajo pomembno vlogo pri aktivaciji sistema hemostaze. Za normalno delovanje fetoplacentalnega sistema v pogojih visokega koagulacijskega potenciala krvi pridejo v poštev kompenzacijski in prilagoditveni mehanizmi: povečanje števila terminalnih resic majhnega kalibra s hiperplazijo in periferno lokacijo kapilar, zmanjšanje debeline placentne pregrade s tanjšanjem sincicija, nastanek sincitiokapilarnih membran, sincicijskih vozličkov.

Značilnosti delovanja hemostatskega sistema so povezane z določenimi spremembami v sistemu spiralnih arterij maternice. To so invazija trofoblastnih celic v steno spiralnih arterij, zamenjava notranje elastične membrane in notranjega medija z debelo plastjo fibrina, motena integriteta endotelija in izpostavljenost kolagenskih subendotelijskih struktur. Pri tem procesu je pomembna tudi razporeditev intervilnega prostora z njegovimi inherentnimi morfološkimi in hemodinamskimi značilnostmi.

Značilnosti hemostatskega sistema med fiziološko normalno nosečnostjo so določene z nastankom uteroplacentalnega krvnega obtoka.

Raven trombocitov med nezapleteno nosečnostjo ostane praktično nespremenjena, čeprav obstajajo študije, ki so opazile znižanje ravni trombocitov. Če raven trombocitov pade pod 150.000/ml, so potrebne študije za ugotavljanje vzrokov trombocitopenije.

Med nosečnostjo opazimo povečanje koagulacijskega potenciala, telo se zdi, kot da se pripravlja na morebitno krvavitev med porodom. Opaženo je povečanje vseh koagulacijskih faktorjev, z izjemo faktorjev XI in XIII.

Povečanje ravni fibrinogena se začne v 3. mesecu nosečnosti in kljub povečanju volumna plazme v krvnem obtoku se raven fibrinogena ob koncu nosečnosti poveča vsaj dvakrat toliko kot v nenosečnem stanju.

Aktivnost faktorja VIII (von Willebrandov faktor) se prav tako poveča, ne le pri zdravih ženskah, temveč tudi pri bolnikih s hemofilijo in von Willebrandovo boleznijo. Upoštevati je treba, da je pri blagih in zmernih primerih te bolezni raven tega faktorja lahko skoraj normalna. V nasprotju s splošnim povečanjem koagulacijskih faktorjev se med nosečnostjo opazi rahlo zmanjšanje faktorja XI ob koncu nosečnosti in opaznejše zmanjšanje faktorja XIII (faktorja, ki stabilizira fibrin). Fiziološka vloga teh sprememb še ni jasna.

Koagulacijski potencial krvi se poveča tudi zaradi dejstva, da se raven antitrombina III zmanjša, protein C se poveča predvsem v poporodnem obdobju, protein S pa se med nosečnostjo zmanjša in po porodu znatno zmanjša.

Med nosečnostjo so ob koncu nosečnosti in med porodom opazili zmanjšanje fibrinolize. V zgodnjem poporodnem obdobju se aktivnost fibrinolize vrne v normalno stanje. V literaturi obstajajo nasprotujoči si podatki o prisotnosti FDP v krvnem obtoku. Glede na rezultate študije so v zadnjih mesecih nosečnosti opazili rahlo povečanje FDP. Glede na raziskovalne podatke se pri nezapleteni nosečnosti povečanje vsebnosti razgradnih produktov ne zazna do začetka poroda. Po J. Rand et al. (1991) se raven nekaterih fragmentov razgradnih produktov fibrina poveča od 16. tedna nosečnosti in doseže plato pri 36–40 tednih. Vendar pa je znatno povečanje FDP med nosečnostjo najverjetneje odraz fibrinolitičnega procesa zaradi aktivacije intravaskularne koagulacije.

Spremembe v sistemu hemostaze pri nosečnicah z antifosfolipidnim sindromom

Parametri hemostaznega sistema pri nosečnicah z antifosfolipidnim sindromom se bistveno razlikujejo od parametrov pri ženskah s fiziološko nosečnostjo. Od trenutka začetka nosečnosti ima večina bolnic spremembe v povezavi trombocitne hemostaze. Agregacija trombocitov s stimulacijo ADP je za 55–33 % višja kot pri fiziološki nosečnosti. Tendenca k povečani agregaciji se ohranja tudi na ozadju antitrombotičnega zdravljenja.

Agregacija trombocitov pod vplivom kolagena je 1,8-krat višja kot pri fiziološkem poteku nosečnosti. Agregacija trombocitov pod vplivom adrenalina je 39 % višja kot v kontrolni skupini. Če teh kazalnikov ni mogoče zmanjšati pod vplivom terapije, je takšna vztrajna hiperaktivnost trombocitov osnova za povečanje odmerka antitrombotikov ali predpisovanje dodatnih antitrombotikov. Kazalniki agregacije ristomicina v prvem trimesečju v povprečju ostanejo v normalnem območju. Študije so pokazale, da imajo bolnice z APS že od zgodnjih faz nosečnosti povečan odziv trombocitov na učinke bioloških induktorjev, kar je bilo ugotovljeno predvsem pri testih funkcionalne aktivnosti trombocitov, kot je agregacija pod vplivom ADP 1x10³M ⁱⁿ 1x10⁶M ^, arahidonske kisline.

Pri ocenjevanju kvalitativnih značilnosti po vrstah agregatogramov niti eno opazovanje ni pokazalo disagregacije (reverzibilne agregacije) pod vplivom niti šibkih dražljajev ADP 1 x 10 ⁷ M. To dokazuje sprememba profila krivulj v smeri tako imenovanih "atipičnih" hiperfunkcionalnih agregatogramov.

Parametri plazemske hemostaze v prvem trimesečju nosečnosti so se prav tako spremenili v primerjavi s kontrolno skupino: opazili so znatno pospešitev AVR, parameter r+k se je na tromboelastogramu skrajšal, parameter strukturnih lastnosti fibrinskega strdka - ITP - pa je bil bistveno višji.

Tako se pri nosečnicah z APS že v prvem trimesečju opazi zmerna hiperkoagulacija v plazemski povezavi hemostaze, ki se razvije prej kot hiperkoagulacija, povezana s prilagoditvijo hemostaze med fiziološko potekom nosečnosti. Te spremembe, ki določajo hiperaktivnost hemostaze kot celote v prvem trimesečju nosečnosti, ne štejejo za patološko aktivacijo intravaskularne tvorbe trombov, saj smo v tej fazi nosečnosti izjemno redko opazili pojav markerjev DIC - produktov razgradnje fibrina in fibrinogena (FDP). Vsebnost FDP v prvem trimesečju ni presegla 2x10 g/l. To je bila osnova za oceno hiperaktivnosti trombocitov in plazemske povezave hemostaze kot hiperkoagulacije, ki ne ustreza gestacijski starosti in ozadju za razvoj DIC.

V drugem trimesečju nosečnosti so kljub zdravljenju opazili spremembe v plazemski povezavi hemostaze. Ugotovljeno je bilo, da je bil APTT za 10 % krajši, AVR pa za 5 % krajši kot v fiziološki nosečnosti. Ti podatki kažejo na povečano hiperkoagulacijo. Enaka tendenca je bila opažena tudi v tromboelastogramu: kronometrični koagulacijski indeksi r+k, parametri Ma in vrednosti ITP so bili višji kot v fiziološki nosečnosti.

V povezavi s hemostazo trombocitov opazimo statistično značilno povečanje agregacije in povečanje hiperfunkcionalnih tipov krivulj pri izpostavljenosti šibkim stimulansom, kar kaže na vztrajno hiperaktivnost trombocitov pri nosečnicah z APS, odpornih na terapijo.

V tretjem trimesečju nosečnosti je bila kljub terapiji opažena enaka tendenca k povečanju pojavov hiperkoagulacije. Kazalniki koncentracije fibrinogena, AVR in APTT, kažejo na razvoj hiperkoagulacije, čeprav zaradi večjega nadzora hemostasiogramov terapevtski ukrepi uspejo ohraniti hiperkoagulacijo v mejah blizu fizioloških parametrov.

Glede na to, da glavne naravne zaviralce strjevanja krvi sintetizira žilna stena, vključno s placentalnimi žilami, je zelo zanimivo oceniti skupno aktivnost zaviralca aktivatorja plazminogena (PAI) med napredovanjem nosečnosti pri ženskah z antifosfolipidnim sindromom. Določanje vsebnosti PAI med nosečnostjo je pokazalo, da se pri nosečnicah z antifosfolipidnim sindromom blokirni učinek PAI 1 in placentalnega PAI 2 ne poveča.

Največje povečanje zaviralca aktivatorja plazminogena v posameznih opazovanjih je bilo 9,2–9,7 U/ml (običajno je ta kazalnik 0,3–3,5 U/ml) ob ozadju dokaj visoke aktivnosti in vsebnosti plazminogena – glavnega fibrinolitičnega substrata (112–115 % oziroma 15,3–16,3 g/l, pri čemer je norma 75–150 % oziroma 8 g/l). Zgodnji znaki patološke aktivnosti hemostatskega sistema (trombinemija) v prvem trimesečju glede na raven neaktivnega kompleksa antitrombina III (TAT) so bili opaženi le v posameznih opazovanjih, kar potrjuje dejansko intravaskularno generiranje prokoagulantne aktivnosti.

Študije komponent antikoagulantnih mehanizmov hemostatskega sistema so pokazale veliko variabilnost v vsebnosti proteina C (PrC); v večini opazovanj zmanjšanje njegove ravni ni odvisno od gestacijske starosti. Največja aktivnost PrC ni presegla 97 %, v večini opazovanj - 53-78 % (normalno 70-140 %).

Individualna analiza vsebnosti zaviralca aktivatorja plazminogena v drugem trimesečju nosečnosti je pokazala močno povečanje zaviralca aktivatorja plazminogena na 75 U/ml le v enem primeru, medtem ko je prišlo do kombinacije povečanja zaviralca aktivatorja plazminogena s hudo patologijo AT III, aktivnost 45,5 %, koncentracija 0,423 g/l. V vseh drugih opazovanjih je vsebnost zaviralca aktivatorja plazminogena nihala od 0,6 do 12,7 U/ml, v povprečju 4,7 ± 0,08 U/ml. Nadalje je v tretjem trimesečju vsebnost zaviralca aktivatorja plazminogena ostala nizka, nihanja so bila od 0,8 do 10,7 U/ml, v povprečju 3,2 ± 0,04 U/ml, le v enem opazovanju - 16,6 U/ml. Glede na to, da običajno močno povečanje vsebnosti zaviralca aktivatorja plazminogena prispeva k zmanjšanju fibrinolitične aktivnosti in lokalnega nastajanja trombov (zaradi zaviranja reparativne fibrinolize), lahko dejstva, ki smo jih navedli, štejemo za odsotnost endotelijske reakcije pri nosečnicah z APS, usmerjene v sintezo endotelijske komponente PAI 1, ki jo sintetizira endotelij žilne stene, in, kar je še pomembneje, odsotnost sistema placentalne komponente PAI 2, ki jo proizvajajo žile posteljice. Možna razlaga za dejavnike, ki smo jih navedli, je lahko kršitev delovanja endotelijskih celic in predvsem placentalnih žil pri nosečnicah z antifosfolipidnim sindromom, verjetno zaradi fiksacije kompleksov antigen-protitelo na endotelij.

Omeniti velja, da se aktivnost PRS v drugem trimesečju nosečnosti znatno zmanjša, in sicer za 29 % kot v kontrolni skupini.

Vrednotenje fibrinolitičnega sistema je pokazalo naslednje rezultate: aktivnost plazminogena je bila v večini opazovanj visoka v prvem trimesečju 102 ± 6,4 %, koncentracija pa 15,7 ± 0,0 g/l; v drugem trimesečju je bila aktivnost plazminogena podvržena še večjim nihanjem od 112 do 277 %, koncentracija pa od 11,7 g/l do 25,3 g/l, v povprečju 136,8 ± 11,2 %, koncentracija 14,5 ± 0,11 g/l. V tretjem trimesečju so se ohranila podobna stanja: aktivnost plazminogena je nihala od 104 do 234 % (normalna koncentracija 126,8 ± 9,9 %), koncentracija pa od 10,8 do 16,3 g/l, v povprečju 14,5 ± 0,11 g/l. Torej je fibrinolitični potencial pri nosečnicah z antifosfolipidnim sindromom precej visok.

V nasprotju s tem je bila vsebnost glavnega zaviralca fibrinolize, alfa2-makroglobulina (alfa 2Mg), v prvem trimesečju nosečnosti precej visoka in je nihala od 3,2 do 6,2 g/l (normalno 2,4 g/l), povprečno 3,36 ± 0,08 g/l; v drugem trimesečju pa od 2,9 do 6,2 g/l, povprečno 3,82 ± 0,14 g/l.

Podobni podatki so bili pridobljeni glede vsebnosti alfa1-antitripsina (alfa1AT), ki se je v vseh trimesečjih nosečnosti gibala od 2,0 do 7,9 g/l. Ker sta CL-Mg in a1-AT puferska zaviralca z zakasnjenim in posrednim delovanjem, se je njun učinek na aktivacijo fibrinolitičnega sistema, tudi v pogojih visoke vsebnosti plazminogena, pokazal v zmanjšanju fibrinolitičnega potenciala pri nosečnicah z antifosfolipidnim sindromom, podobno kot pri fiziološkem poteku nosečnosti.

Naštete značilnosti hemostatskega sistema poudarjajo velik pomen kontrolnih študij hemostaze med nosečnostjo za optimizacijo antitrombotične terapije in preprečevanje jatrogenih zapletov.

Študija hemostatskega sistema pred porodom je pokazala, da hemostatski potencial ostaja nespremenjen in da kljub antitrombotični terapiji vztraja nagnjenost k hiperfunkciji trombocitov.

Glede na to, da bolnice z antifosfolipidnim sindromom med nosečnostjo prejemajo antitrombotična zdravila in da po porodu obstaja veliko tveganje za trombembolične zaplete, ki so značilni za bolnice z antifosfolipidnim sindromom, je preučevanje hemostaze v poporodnem obdobju izjemno pomembno.

Podcenjevanje hemostaziogramov in prekinitev zdravljenja takoj po porodu lahko privedeta do hitro razvijajoče se hiperkoagulacije in trombemboličnih zapletov. Študije so pokazale, da po porodu potencial koagulacije krvi ostaja visok, tudi v tistih opazovanjih, kjer so bolnice prejemale zdravljenje s heparinom. Priporočljivo je izvesti študije hemostaznega sistema 1., 3. in 5. dan po porodu. Zmerno hiperkoagulacijo so opazili pri 49 % porodnic, pri 51 % porodnic pa se je pojavila aktivacija hemostaznega sistema - povečanje hiperkoagulacije in pojav PDF.

Prirojene hemostazne napake

Trenutno se veliko pozornosti posveča genetsko določenim oblikam trombofilije, ki jih, tako kot antifosfolipidni sindrom, spremljajo trombembolični zapleti med nosečnostjo in vodijo do izgube nosečnosti v kateri koli fazi. Glavni vzroki za dedno trombofilijo so: pomanjkanje antitrombina, proteina C in S, heparinskega kofaktorja H, pomanjkanje faktorja XII, dis- in hipoplazminogenemija, disfibrinogenemija, pomanjkanje tkivnega aktivatorja plazminogena, Leidenska mutacija gena faktorja strjevanja krvi V.

Poleg teh motenj je bila hiperhomocisteinemija v zadnjih letih uvrščena med dedne trombofilne bolezni – stanje, pri katerem zaradi dedne okvare encima metilentetrahidrofolat reduktaze obstaja tveganje za razvoj venskih in arterijskih tromboz ter s tem povezane izgube nosečnosti z možnim zgodnjim razvojem eklampsije. Treba je opozoriti, da je bila v eni od najnovejših publikacij ugotovljena hiperhomocisteinemija pri 11 % evropske populacije. Za razliko od drugih dednih hemostaznih motenj je za to patologijo značilna zgodnja izguba nosečnosti že v prvem trimesečju. Pri hiperhomocisteinemiji je folna kislina zelo učinkovito preprečevanje tromboze.

Pri odkritju nosečnic z dedno trombofilijo je potrebna zelo natančna ocena družinske anamneze. Če so pri bližnjih sorodnikih v mladosti, med nosečnostjo, pri uporabi hormonske terapije, vključno s peroralnimi kontraceptivi, v anamnezi trombemboličnih zapletov, je treba opraviti pregled glede dednih hemostaznih motenj, ki predstavljajo izjemno veliko tveganje za trombembolične zaplete.

Antitrombin inaktivira trombin, faktorje IXa, Xa, XIa in XPa. Pomanjkanje alfa1-antitrombina je zelo trombogeno in predstavlja do 50 % primerov tromboze med nosečnostjo. Zaradi heterogenosti motenj se incidenca te okvare giblje od 1:600 do 1:5000.

Protein C inaktivira faktorja Va in VIIIa. Protein S deluje kot kofaktor proteina C in krepi njegovo delovanje. Pomanjkanje proteinov C in S se pojavlja s pogostostjo 1:500. Protein C med nosečnostjo ostane praktično nespremenjen, protein S se v drugi polovici nosečnosti zmanjša in se kmalu po porodu vrne v normalno stanje. Če se protein S določi med nosečnostjo, se lahko dobijo lažno pozitivni rezultati.

V zadnjih letih je bilo objavljenih veliko publikacij o trombofiliji zaradi mutacije gena za faktor V, tako imenovane Leidenske mutacije. Zaradi te mutacije protein C ne vpliva na faktor V, kar vodi do trombofilije. Ta patologija se pojavlja pri 9 % evropske populacije. To mutacijo je treba potrditi z DNK testiranjem na faktor V Leiden. Pogostost pojavljanja Leidenske mutacije se zelo razlikuje. Tako je bila po podatkih švedskih raziskovalcev pogostost pojavljanja te hemostazne okvare pri nosečnicah s trombozo od 46 do 60 %, v Angliji pa le 14 %, na Škotskem pa 8 %.