Zdravljenje nosečnosti z antifosfolipidnim sindromom

V prvem trimesečju, ki je najpomembnejše obdobje za avtoimunsko patologijo, se hemostaza spremlja vsaka 2 tedna. Od 2. dneva po ovulaciji v ciklu zanositve pacientka prejme 1 t (5 mg) prednizolona ali metipre-alfa. Vitamini za nosečnice ali presnovni kompleksi, folna kislina in po potrebi dodajo antitrombotiki in/ali antikoagulanti. Od antitrombotikov je v prvem trimesečju zaželeno uporabljati kurantil N v odmerku 25 mg 3-krat na dan. Če se pojavijo znaki hiperkoagulacije ali RKMF, se zdravljenju doda heparin v odmerku 5000 ie 3-krat subkutano ali nizkomolekularni heparin (fraksiparin) 0,3 ml subkutano enkrat na dan ali fragmin 0,2 ml (2500 ie) 2-krat subkutano, dokler se parametri hemostaze ne normalizirajo.

Alternativa antikoagulantni in antitrombotični terapiji je uporaba reopoliglucina 400,0 in 10.000 enot heparina intravensko s kapalno infuzijo vsak drugi dan - 2-3 kapalne injekcije. To možnost terapije se lahko uporablja skoraj skozi celotno nosečnost, da se izognemo dolgotrajni uporabi kombinacije glukokortikoidov in heparina.

Na podlagi lastnih bogatih izkušenj in dobrih kliničnih rezultatov pri zdravljenju te kategorije bolnic se je treba osredotočiti na nekatera kontroverzna vprašanja zdravljenja antifosfolipidnega sindroma med nosečnostjo.

Monoterapija z nefrakcioniranim heparinom ali celo v kombinaciji z aspirinom ne zagotavlja takšnega terapevtskega uspeha, kot je želeno. Monoterapija z nizkomolekularnim heparinom (fraksiparin, fragmin) je boljša od heparina. Po Shehota H. et al. (2001), kjer je glavna vrsta terapije za antifosfolipidni sindrom aspirin in nizkomolekularni heparin, je incidenca preeklampsije 18 %, intrauterinega zaostanka v rasti 31 %, prezgodnjega poroda pa 43 %, perinatalna umrljivost pa 7 %.

Glede na podatke raziskav se pogostost zapletov za plod pri različnih shemah antikoagulantne terapije razlikuje. Tako je bila pri uporabi varfarina s heparinom ali brez njega splav 33,6 %, okvare ploda 6,4 %; pri uporabi heparina med celotno nosečnostjo od 6. tedna niso odkrili razvojnih okvar, pogostost splava pa 26,5 %.

Drugo sporno vprašanje je uporaba imunoglobulina pri zdravljenju nosečnic z antifosfolipidnim sindromom. Vse bolnice z antifosfolipidnim sindromom imajo kronično virusno okužbo. Zaradi posebnosti poteka nosečnosti lahko uporaba glukokortikoidov, tudi v minimalnih odmerkih, ponovno aktivira virusno okužbo. Zato je med nosečnostjo priporočljivo izvesti 3 cikle preventivne terapije, ki vključujejo intravensko dajanje imunoglobulina v odmerku 25 ml (1,25 g) vsak drugi dan, skupaj 3 odmerke, hkrati pa predpisati svečke z zdravilom Viferon. Majhni odmerki imunoglobulina ne zavirajo lastne proizvodnje imunoglobulinov v telesu, temveč spodbujajo obrambne sposobnosti telesa.

Ponovno dajanje imunoglobulina se izvaja v 24. tednu nosečnosti in pred porodom. To je ena plat vprašanja - uvedba imunoglobulina za preprečevanje aktivacije virusne okužbe.

Obstaja tudi druga plat, uporaba velikih odmerkov imunoglobulina za zaviranje nastajanja avtoprotiteles.

Obstajajo dokazi, da veliki odmerki imunoglobulina zavirajo nastajanje avtoprotiteles in da se ta metoda lahko uporablja namesto glukokortikoidne terapije. Obstaja cela vrsta del o učinkovitosti uporabe imunoglobulina. Tako je po raziskovalnih podatkih kombinacija uporabe majhnih odmerkov aspirina, heparina in intravenskega dajanja imunoglobulina v odmerku 1 g / 1 kg teže 2 dni v vsakem mesecu nosečnosti do 36. tedna dala zelo dobre rezultate - vse bolnice so uspešno zaključile nosečnost. Uvedba imunoglobulina se je začela pred 12. tednom nosečnosti, te skupine pa so vključevale bolnice, ki so v prejšnjih nosečnostih prejemale enako terapijo brez imunoglobulina, ki se je za plod končala neugodno. Vendar pa obstaja veliko nasprotnikov terapije z imunoglobulini in njihove glavne določbe so:

• Imunoglobulin je zelo drago zdravilo, treba je uporabljati velike odmerke, stroški zdravljenja pa se gibljejo od 7.000 do 14.000 ameriških dolarjev;
• obstaja možnost prenosa nekaterih virusov, če imunoglobulin ni pravilno pripravljen;
• obstajajo zapleti zaradi dajanja imunoglobulina v obliki glavobola, slabosti, hipotenzije;
• Uporaba imunoglobulina ne izboljša bistveno izida zdravljenja s heparinom in aspirinom.

Kljub ugovorom je zanimanje za terapijo z imunoglobulini izjemno veliko. Le pretirano visoki stroški tega zdravila za naše paciente in nezmožnost uporabe doma proizvedenega imunoglobulina v velikih odmerkih zaradi možnih anafilaktičnih zapletov omejujejo uporabo te izjemno učinkovite metode zdravljenja. Pri dajanju imunoglobulina se lahko pojavijo zapleti v obliki alergijskih reakcij, glavobolov in pogosto blagih simptomov akutne okužbe dihal. Da bi preprečili te zaplete, je treba analizirati skupne ravni imunoglobulinov v krvi razredov IgG, IgM in IgA. Pri nizki ravni IgA je dajanje imunoglobulina nevarno zaradi možnih anafilaktičnih reakcij. Priporočljivo je dajanje antihistaminikov pred in po dajanju imunoglobulinov, predpisati veliko tekočine, čaja, kave, sokov in antipiretikov za akutne okužbe dihal. Praviloma vsi zapleti izginejo v enem ali dveh dneh. Sestavni del vodenja nosečnosti pri bolnicah z antifosfolipidnim sindromom je preprečevanje placentne insuficience.

Stanje fetoplacentalnega sistema pri antifosfolipidnem sindromu

Patogenetično delovanje antifosfolipidnih protiteles je povezano s trombozo v žilah posteljice z nastankom infarktov v posteljici in moteno mikrocirkulacijo krvi. Posledica teh motenj je razvoj placentalne insuficience. Po ultrazvočnem pregledu se placentalna insuficienca diagnosticira, ko se pojavijo znaki fetalne hipotrofije. Vendar pa skrben pregled posteljice omogoča ugotavljanje prisotnosti infarktov, cist, stanjšanja, zmanjšanja posteljice, placentitisa in drugih sprememb, ki kažejo na kršitev normalnega delovanja posteljice. Podatki kardiotokografije so prav tako informativni pri ocenjevanju stanja ploda pri bolnicah z antifosfolipidnim sindromom. Pri 70 % nosečnic se kljub terapiji odkrije ena ali druga stopnja kronične fetalne hipoksije. Vendar pa so podatki CTG informativni šele po 34. tednu nosečnosti. Ultrazvočni Doppler fetoplacentalnega pretoka krvi ima veliko prognostično vrednost pri ocenjevanju stanja ploda. Ultrazvočni Doppler v različnih bazenih fetoplacentalnega sistema je dragocena diagnostična metoda za oceno stanja ploda, lahko služi kot merilo za učinkovitost terapije in je eden od kazalnikov, ki določajo čas in načine poroda. Študija se izvaja od 16. do 20. tedna z intervali 3-4 tedne pred porodom. Če se kazalniki hemostaziograma poslabšajo, se Doppler izvaja tedensko za oceno učinkovitosti terapije.

Izvedene študije Dopplerjevega pretoka krvi v popkovni arteriji v dinamiki v primeru splava so pokazale, da sta "ničelni" in "negativni" pretok krvi v kateri koli gestacijski dobi izjemno neugodna znaka pri ocenjevanju stanja ploda, terapija ne daje učinka, kar ustreza podatkom iz literature. V takih primerih, če gestacijska starost dopušča, je potreben nujen porod. Neskladje med kazalniki pretoka krvi in gestacijsko starostjo (tako "napredovanje" kot "zaostajanje") sta prav tako neugodna znaka, ki zahtevata intenzivnejšo terapijo za normalizacijo pretoka krvi, izboljšanje delovanja posteljice in boj proti kronični fetalni hipoksiji. "Napredovanje" se šteje za pomembno pri razliki 8 tednov ali več.

Tako nam Dopplerjev ultrazvok fetalnega in placentalnega pretoka krvi, ki se izvaja med dinamiko nosečnosti, omogoča oceno učinkovitosti terapije in natančneje določitev časa poroda.

Preprečevanje in zdravljenje placentne insuficience pri bolnicah z antifosfolipidnim sindromom je treba izvajati od prvega trimesečja nosečnosti. Kompleks preventivnih ukrepov, poleg antitrombotičnega in po potrebi antikoagulacijskega zdravljenja, vključuje tudi tečaje metabolne terapije, ki se redno izvajajo skozi celotno nosečnost z dvotedenskimi odmori.

Za zdravljenje placentalne insuficience pri bolnikih z antifosfolipidnim sindromom je priporočljivo uporabljati takšna sredstva, kot je intravensko dajanje aktovegina v odmerku 5 ml v 250,0 ml fiziološke raztopine natrijevega klorida (potek - 5 kapalnic vsak drugi dan), izmenično z instenonom v odmerku 2,0 ml v 200,0 ml fiziološke raztopine natrijevega klorida, prav tako 5 kapalnic. Essentiale-forte je priporočljivo uporabljati intravensko s kapalno ali curkom počasi ali v kapsulah, troksevazin pa intravensko ali v kapsulah.

Zdravljenje placentne insuficience je treba izvajati pod nadzorom Dopplerjevega ultrazvoka fetoplacentalnega pretoka krvi, hemostaziograma, da se oceni učinkovitost terapije, izbere optimalen čas poroda in se izognemo jatrogenim zapletom.

V primeru placentne insuficience in pomanjkanja učinka zdravljenja z zdravili je priporočljivo izvesti plazmaferezo.

Ta taktika vodenja in terapija pred in med nosečnostjo nam omogoča, da nosečnost zaključimo brez resnih zapletov pri 95–96,7 % žensk s habitualno izgubo nosečnosti zaradi antifosfolipidnega sindroma.

Tako kombinacija več zdravil z različnimi učinki v minimalnem, a učinkovitem odmerku omogoča boljši učinek z manj jatrogenimi zapleti.

V zadnjih letih so poročali o uporabi kapsul ribjega olja pri zdravljenju bolnikov z antifosfolipidnim sindromom v odmerku, ki ustreza 5,1 g eikozapentaenojske kisline (EPA) in dekosaheksaenojske kisline (DHA) v razmerju 1:1,5. EPA in DHA sta nenasičeni maščobni kislini, pridobljeni iz morskega planktona. Sposobni sta kompetitivno zavirati nasičenost in podaljševanje alfa verige predhodnika arahidonske kisline - minoleata. Zaradi svoje sposobnosti zaviranja nastajanja tromboksana A in agregacije trombocitov imajo ti kislini antitrombotično delovanje.

Majhne izkušnje z njegovo uporabo nam ne omogočajo, da bi ocenili preventivni pomen te metode zdravljenja.

Pri zdravljenju bolnikov z antifosfolipidnim sindromom je izjemno pomembno dobiti ne le živega, ampak tudi zdravega otroka, saj brez terapije skoraj 90 % ali več nosečnosti umre, le 10 % pa se rodi živih. Zato je pomemben vidik ocena poteka neonatalnega obdobja otrok pri materah z antifosfolipidnim sindromom. Pri materah z antifosfolipidnim sindromom se z uporabo sodobnih terapevtskih in diagnostičnih tehnologij 90,8 % otrok rodi donošenih in nimajo hudih motenj v delovanju vitalnih organov in sistemov. Odstopanja, odkrita v zgodnjem neonatalnem obdobju, se ocenjujejo kot obremenitev prilagoditvenih mehanizmov, ki jo povzročajo posebnosti intrauterinega obdobja razvoja, kar nam omogoča, da te otroke uvrstimo v kategorijo z visokim tveganjem za neuspeh prilagajanja. Značilnosti endokrinega statusa v obliki hipokortizolemije ob rojstvu (46 %) in insuficience ščitnice (24 %) so prehodne, praviloma ne zahtevajo hormonskega nadomestnega zdravljenja in izginejo v prvem mesecu življenja. Spremembe imunskega statusa, kot so povečanje vsebnosti T-limfocitov (CD3+), T-pomožnih celic (CD4+), B-limfocitov (CD19+) v krvi, delež celic, ki izražajo adhezijske molekule (CD11 p+), povečanje ravni serumskega interferona z zmanjšano aktivnostjo celic, ki proizvajajo interferon, so kompenzacijske in prilagoditvene narave ter kažejo na napeto stanje imunskega sistema med zgodnjo neonatalno prilagoditvijo, kar je skladno s nagnjenostjo k razvoju infekcijske in vnetne patologije.

Pri novorojenčkih, rojenih materam z antifosfolipidnim sindromom, je priporočljivo izvesti kontrolne študije za oceno hipofizno-ščitnično-nadledvičnega sistema v zapletenem poteku zgodnjega neonatalnega prilagoditvenega obdobja za pravočasno korektivno terapijo. Spremembe imunskega statusa, odkrite v neonatalnem obdobju, nam omogočajo, da priporočimo dispanzersko opazovanje teh otrok za pravočasno preprečevanje nalezljivih in vnetnih bolezni.

Preprečevanje trombemboličnih zapletov po porodu

Poporodno obdobje je najbolj nevarno za zdravje porodnice z antifosfolipidnim sindromom, saj se trombembolični zapleti pojavljajo pogosteje kot med nosečnostjo. V naši praksi smo imeli vse primere trombofilnih zapletov v poporodnem obdobju.

Da bi preprečili trombembolične zaplete, je treba jemanje prednizolona nadaljevati dva tedna v odmerku 5-10 mg. Sistem hemostaze se oceni 3. do 5. dan po porodu. V primeru hude hiperkoagulacije je priporočljivo izvesti kratek tečaj heparinske terapije v odmerku 10.000 ali 20.000 enot na dan subkutano 10-12 dni (zaželeno je fraksiparin, fragmin) in predpisati aspirin v odmerku 100 mg en mesec.

Mami je treba priporočiti dieto z omejitvami glede živil, ki povečajo strjevalni potencial krvi, in enkrat na šest mesecev opraviti test hemostaze.

Če se pojavijo bolečine v sklepih, vročina, proteinurija in drugi simptomi avtoimunskih bolezni, je priporočljivo opraviti pregled pri revmatologu, saj subklinične avtoimunske motnje pogosto predhodijo manifestnim oblikam avtoimunskih bolezni.

"Katastrofalni" antifosfolipidni sindrom

Trenutno se poleg običajnega in sekundarnega antifosfolipidnega sindroma razlikujejo tudi klinične in serološke različice antifosfolipidnega sindroma (Asherman RA, 1997).

• "Katastrofalni" antifosfolipidni sindrom.
• Drugi mikroangiopatski sindromi:
  • trombotična trombocitopenična purpura;
  • hemolitično-uremični sindrom;
  • HELLP sindrom (hemoliza, povišani jetrni encimi, trombocitopenija)
• Sindrom hipotrombinemije;
• Diseminirana intravaskularna koagulacija;
• Antifosfolipidni sindrom v kombinaciji z vaskulitisom.

"Katastrofalni" antifosfolipidni sindrom - izraz, ki ga je leta 1992 predlagal Asherman RA, prej znan kot "uničujoča nevnetna vaskulopatija" (Ingram S. et al., 1987), je značilen po razvoju odpovedi več organov zaradi ponavljajočih se tromboz v različnih organih v kratkem času.

Kombinacija tega sindroma z razvojem DIC poslabša prognozo. Geneza "katastrofalnega" antifosfolipidnega sindroma je bolj kompleksna v primerjavi s tistim, kar se dogaja pri antifosfolipidnem sindromu. Domneva se, da pri njegovem razvoju sodelujejo različni celični mediatorji (citokini), odgovorni za "eksplozijo" klinično manifestiranega vnetnega odziva z razvojem odpovedi več organov.