Učinki zdravil na plod

Problem ocenjevanja morebitnega negativnega vpliva zdravil na plod je eden najtežjih pri reševanju vprašanj varne farmakoterapije tako pred nosečnostjo kot med njo. Po podatkih iz literature ima trenutno od 10 do 18 % rojenih otrok neko razvojno nepravilnost. V 2/3 primerov prirojenih anomalij etiološkega dejavnika, ki jih je povzročil, praviloma ni mogoče ugotoviti. Domneva se, da gre za kombinirane (vključno z zdravili) učinke in zlasti genetske motnje in druge okvare dednega aparata. Vendar pa je pri vsaj 5 % anomalij ugotovljena njihova neposredna vzročno-posledična povezava z uporabo zdravil med nosečnostjo.

[ 1 ]

Zgodovina preučevanja učinkov zdravil na plod

V zgodnjih šestdesetih letih prejšnjega stoletja, ko se je v Evropi rodilo skoraj 10.000 otrok s fokomelijo, je bila dokazana povezava med to razvojno deformacijo in uporabo pomirjevala talidomida med nosečnostjo, tj. ugotovljeno je bilo dejstvo teratogeneze zdravila. Značilno je, da predklinične študije tega zdravila, izvedene na več vrstah glodalcev, niso pokazale nobenega teratogenega učinka. V zvezi s tem trenutno večina razvijalcev novih zdravil, če v poskusu ni bilo embriotoksičnih, embrionalnih in teratogenih učinkov snovi, še vedno raje ne priporoča njene uporabe med nosečnostjo, dokler po statistični analizi njegove uporabe pri nosečnicah ni potrjena popolna varnost takega zdravila.

Konec šestdesetih let prejšnjega stoletja je bilo ugotovljeno dejstvo teratogeneze, povzročene z zdravili, ki je imela drugačno naravo. Ugotovljeno je bilo, da je bilo pri dekletih, katerih matere so med nosečnostjo jemale dietilstilbestrol - sintetično zdravilo nesteroidne strukture z izrazitim estrogenu podobnim učinkom, zabeleženih veliko primerov ploščatoceličnega vaginalnega raka v puberteti in adolescenci. Kasneje je bilo ugotovljeno, da imajo taka dekleta poleg tumorjev pogosteje različne anomalije v razvoju genitalij (sedlasta ali T-oblika maternice, hipoplazija maternice, stenoza materničnega vratu), pri moških plodovih pa je zdravilo povzročilo razvoj cist epididimisa, njihovo hipoplazijo in kriptorhidizem v postnatalnem obdobju. Z drugimi besedami, dokazano je bilo, da se stranski učinki uporabe drog med nosečnostjo lahko pojavijo ne le pri plodu in novorojenčku, temveč se razvijejo tudi po precej dolgem času.

V poznih 80. in zgodnjih 90. letih je bilo med eksperimentalno študijo učinkov številnih hormonskih zdravil (sprva sintetičnih progestinov, nato pa nekaterih glukokortikoidov), predpisanih nosečnicam, na plod ugotovljeno dejstvo tako imenovane vedenjske teratogeneze. Njeno bistvo je v tem, da do 13.–14. tedna nosečnosti ni spolnih razlik v strukturi, presnovnih in fizioloških kazalnikih možganov ploda. Šele po tem obdobju se začnejo pojavljati značilnosti, značilne za moške in ženske, ki nato določajo razlike med njimi v vedenju, agresivnosti, cikličnosti (pri ženskah) ali acikličnosti (pri moških) proizvodnje spolnih hormonov, kar je očitno povezano z zaporednim vključevanjem dedno določenih mehanizmov, ki določajo spolno, vključno s psihološko diferenciacijo pozneje oblikovanega moškega ali ženskega organizma.

Če je bila torej sprva teratogeneza, povzročena z zdravili, razumljena dobesedno (teratos - čudak, geneza - razvoj) in povezana s sposobnostjo zdravil, ki se uporabljajo med nosečnostjo, da povzročijo hude anatomske razvojne anomalije, se je v zadnjih letih z nabiranjem dejanskega gradiva pomen izraza znatno razširil in trenutno so teratogeni snovi, katerih uporaba pred ali med nosečnostjo povzroči razvoj strukturnih motenj, presnovne ali fiziološke disfunkcije, spremembe psiholoških ali vedenjskih reakcij pri novorojenčku ob rojstvu ali v postnatalnem obdobju.

V nekaterih primerih lahko teratogenezo povzročijo mutacije v zarodnih celicah staršev. Z drugimi besedami, teratogeni učinek je v tem primeru posreden (z mutacijami) in zapozneli (učinek na telo staršev se pojavi že dolgo pred nosečnostjo). V takih primerih je lahko oplojeno jajčece okvarjeno, kar samodejno vodi bodisi do nezmožnosti njegove oploditve bodisi do njegovega nenormalnega razvoja po oploditvi, kar pa se lahko konča bodisi s spontano prekinitvijo razvoja zarodka bodisi z nastankom določenih anomalij pri plodu. Primer je uporaba metotreksata pri ženskah za konzervativno zdravljenje zunajmaternične nosečnosti. Tako kot drugi citostatiki tudi zdravilo zavira mitozo in zavira rast aktivno proliferirajočih celic, vključno z zarodnimi celicami. Nosečnost pri takih ženskah poteka z visokim tveganjem za anomalije v razvoju ploda. Zaradi farmakodinamike protitumorskih zdravil bo po njihovi uporabi pri ženskah v rodni dobi obstajalo tveganje za rojstvo otroka z razvojnimi anomalijami, kar je treba upoštevati pri načrtovanju nosečnosti pri takih bolnicah. Po antineoplastičnem zdravljenju je treba ženske v rodni dobi uvrstiti v skupino z tveganjem za razvoj anomalij ploda, kar posledično zahteva prenatalno diagnostiko, začenši že v zgodnjih fazah nosečnosti.

Določeno nevarnost predstavljajo tudi zdravila s podaljšanim delovanjem, ki pri dajanju nenoseči ženski ostanejo v krvi dolgo časa in lahko negativno vplivajo na plod, če v tem obdobju pride do nosečnosti. Na primer, etretinat - eden od metabolitov acitretina, sintetičnega analoga retinojske kisline, ki se v zadnjih letih pogosto uporablja za zdravljenje luskavice in prirojene ihtioze - ima razpolovno dobo 120 dni in ima eksperimentalni teratogeni učinek. Tako kot drugi sintetični retinoidi spada v razred snovi, ki so absolutno kontraindicirane za uporabo med nosečnostjo, saj povzroča razvojne nepravilnosti okončin, obraznih in lobanjskih kosti, srca, osrednjega živčevja, sečil in reproduktivnega sistema ter nerazvitost ušes.

Za kontracepcijo se uporablja sintetični progestin medroksiprogesteron v depotni obliki. Enkratna injekcija zagotavlja kontracepcijski učinek 3 mesece, kasneje pa, ko zdravilo nima več takšnega učinka, se njegove sledi v krvi nahajajo še 9–12 mesecev. Tudi sintetični progestini spadajo v skupino zdravil, ki so med nosečnostjo absolutno kontraindicirana. V primeru zavrnitve uporabe zdravila pred nastopom varne nosečnosti morajo bolnice 2 leti uporabljati druge metode kontracepcije.

Kako zdravila vplivajo na plod?

Najpogosteje so anomalije ploda posledica nenormalnega razvoja oplojenega jajčeca zaradi vpliva neugodnih dejavnikov, zlasti zdravil. Obdobje vpliva tega dejavnika je zelo pomembno. Pri ljudeh ločimo tri taka obdobja:

1. do 3 tedne nosečnosti (obdobje blastogeneze). Značilna je hitra segmentacija zigote, nastanek blastomerov in blastociste. Ker v tem obdobju ni diferenciacije posameznih organov in sistemov zarodka, je dolgo časa veljalo prepričanje, da je zarodek v tej fazi neobčutljiv na zdravila. Kasneje je bilo dokazano, da učinek zdravil v najzgodnejših fazah nosečnosti, čeprav ne spremlja razvoj hudih anomalij v razvoju zarodka, praviloma vodi v njegovo smrt (embrioletarni učinek) in spontani splav. Ker se učinek zdravil v takih primerih pojavi še preden se ugotovi dejstvo nosečnosti, dejstvo prekinitve nosečnosti ženska pogosto ne opazi ali pa se obravnava kot zamuda pri začetku naslednje menstruacije. Podrobna histološka in embriološka analiza splavnega materiala je pokazala, da je učinek zdravil v tem obdobju značilen predvsem po splošnem toksičnem učinku. Dokazano je tudi, da so številne snovi v tem obdobju aktivne teratogene (ciklofosfamid, estrogeni);
2. 4. do 9. teden nosečnosti (obdobje organogeneze) velja za najbolj kritično obdobje za nastanek prirojenih napak pri ljudeh. V tem obdobju poteka intenzivna delitev zarodnih celic, njihova migracija in diferenciacija v različne organe. Do 56. dne (10. teden) nosečnosti se oblikujejo glavni organi in sistemi, razen živčnih, genitalnih in čutnih organov, katerih histogeneza traja do 150 dni. V tem obdobju se skoraj vsa zdravila prenesejo iz materine krvi v zarodek, njihova koncentracija v krvi matere in ploda pa je skoraj enaka. Hkrati so celične strukture ploda bolj občutljive na delovanje zdravil kot celice materinega telesa, zaradi česar se lahko moti normalna morfogeneza in nastanejo prirojene malformacije;
3. Fetalno obdobje, do katerega je že prišlo do diferenciacije glavnih organov, je značilno za histogenezo in rast ploda. V tem obdobju že poteka biotransformacija zdravil v sistemu mati-placenta-plod. Nastala posteljica začne opravljati pregradno funkcijo, zaradi katere je koncentracija zdravila v plodu običajno nižja kot v materinem telesu. Negativni učinek zdravil v tem obdobju običajno ne povzroča hudih strukturnih ali specifičnih razvojnih nepravilnosti in je značilen za upočasnitev rasti ploda. Hkrati pa ostaja njihov morebiten vpliv na razvoj živčnega sistema, organov sluha, vida, reproduktivnega sistema, zlasti ženskega, ter presnovnih in funkcionalnih sistemov, ki se oblikujejo v plodu. Tako pri novorojenčkih, katerih matere so v drugem in celo tretjem trimesečju nosečnosti uporabljale kumarinski derivat varfarin, opazimo atrofijo vidnih živcev, gluhost, hidrocefalus in duševno zaostalost. V istem obdobju se oblikuje zgoraj opisani pojav "vedenjske" teratogeneze, ki je očitno povezan z motnjami procesov fine diferenciacije presnovnih procesov v možganskih tkivih in funkcionalnih povezav nevronov pod vplivom spolnih steroidnih hormonov.

Poleg trajanja delovanja so za teratogenezo zdravil zelo pomembni tudi odmerek zdravila, vrstno specifična občutljivost organizma na delovanje zdravila in dedna občutljivost posameznika na delovanje določenega zdravila. Do tragedije s talidomidom je torej v veliki meri prišlo zato, ker je bil učinek tega zdravila eksperimentalno preučen na podganah, hrčkih in psih, ki, kot se je kasneje izkazalo, za razliko od ljudi niso občutljivi na delovanje talidomida. Hkrati so se mišji plodovi izkazali za občutljive na delovanje acetilsalicilne kisline in zelo občutljive na glukokortikosteroidi. Slednji, če se uporabljajo v zgodnji nosečnosti pri ljudeh, v največ 1 % primerov povzročijo razcepljeno nebo. Pomembno je oceniti stopnjo tveganja uporabe določenih razredov zdravil med nosečnostjo. V skladu s priporočili ameriške Uprave za hrano in zdravila (FDA) so vsa zdravila razdeljena v pet skupin, odvisno od stopnje tveganja in ravni neželenih, predvsem teratogenih učinkov na plod.

1. Kategorija X - zdravila, katerih teratogeni učinek je bil eksperimentalno in klinično dokazan. Tveganje njihove uporabe med nosečnostjo presega možno korist, zato so nosečnicam strogo kontraindicirana.
2. Kategorija D - zdravila, pri katerih so bili ugotovljeni teratogeni ali drugi neželeni učinki na plod. Njihova uporaba med nosečnostjo je povezana s tveganjem, vendar je manjša od pričakovane koristi.
3. Kategorija C - zdravila, katerih teratogeni ali embriotoksični učinki so bili eksperimentalno ugotovljeni, vendar klinična preskušanja niso bila izvedena. Koristi uporabe odtehtajo tveganja.
4. Kategorija B - zdravila, katerih teratogeni učinek ni bil odkrit v poskusih in katerih embriotoksični učinek ni bil odkrit pri otrocih, katerih matere so uporabljale to zdravilo.
5. Kategorija A: Eksperimentalna in kontrolirana klinična preskušanja niso pokazala nobenih negativnih učinkov zdravila na plod.

Zdravila, ki so med nosečnostjo absolutno kontraindicirana (kategorija X)

Zdravila	Posledice za plod
Aminopterin	Večkratne anomalije, postnatalna zaostalost v rasti, anomalije obraza, smrt ploda
Androgeni	Maskulinizacija ženskega ploda, skrajšanje okončin, anomalije sapnika, požiralnika, okvare srčno-žilnega sistema
Dietilstilbestrol	Vaginalni adenokarcinom, patologija materničnega vratu, patologija penisa in testisov
Streptomicin	Gluhost
Dielfiram	Spontani splavi, razcepljene okončine, klobučnja stopala
Ergotamin	Spontani splavi, simptomi draženja osrednjega živčevja
Estrogeni	Prirojene srčne napake, feminizacija moškega ploda, žilne anomalije
Inhalacijski anestetiki	Spontani splavi, malformacije
Jodidi, jod 131	Golša, hipotiroidizem, kretinizem
Kinin	Duševna zaostalost, ototoksičnost, prirojeni glavkom, nepravilnosti sečil in reproduktivnega sistema, smrt ploda
Talidomid	Okvare okončin, nepravilnosti srca, ledvic in prebavil
Trimetadion	Značilen obraz (obrvi v obliki črke Y, epikantus, nerazvita in nizko postavljena ušesa, redki zobje, razcepljeno nebo, nizko postavljene oči), nepravilnosti srca, požiralnika, sapnika, duševna zaostalost
Sintetični retinoidi (izotretinoin, etretinat)	Anomalije okončin, obraznega dela lobanje, srčne napake, osrednji živčni sistem (hidrocefalus, gluhost), sečil in reproduktivni sistem, nerazvitost ušes. Duševna zaostalost (>50 %)
Raloksifen	Motnje v razvoju reproduktivnega sistema
Progestini (19-norsteroidi)	Maskulinizacija ženskega ploda, povečanje klitorisa, lumbosakralna fuzija

Zdravila, povezana z visokim tveganjem med nosečnostjo (kategorija B)

Zdravila	Posledice za plod in novorojenčka
Antibiotiki Tetraciklini (doksiciklin, demeklopiklin, minociklin) Aminoglikozidi (amikacin, kanamicin, neomicin, netilmicin, tobramicin) Fluorokinoloni Kloramfenikol (kloramfenikol)	Varno v prvih 18 tednih nosečnosti. V kasnejših fazah povzročajo razbarvanje zob (rjavo obarvanje), hipoplazijo zobne sklenine in moteno rast kosti. Prirojena gluhost, nefrotoksičen učinek. Vpliva na hrustančno tkivo (hondrotoksičnost). Agranulocitoza, aplastična anemija in siv sindrom v neonatalnem obdobju.
Nitrofurintoin	Hemoliza, porumenelost zob, hiperbilirubinemija v neonatalnem obdobju
Protivirusna zdravila Ganciklovir Ribavirin Zalcitabin	V poskusih ima teratogeni in embriotoksični učinek. Ima teratogeni in/ali embrioletalni učinek pri skoraj vseh živalskih vrstah. Teratogeni učinek je bil opisan pri dveh živalskih vrstah.
Protiglivična sredstva Griseofulvin Flukonazol	Artropatije Enkratni odmerek 150 mg nima negativnega vpliva na potek nosečnosti. Redno jemanje 400–800 mg/dan povzroča intrauterine malformacije.
Antiparazitska zdravila Albendazol	V poskusih na nekaterih živalskih vrstah so zabeležili teratogeni učinek.
Antidepresivi Litijev karbonat Triciklični zaviralci MAO	Prirojene srčne napake (1:150), zlasti Ebsteinova anomalija, srčne aritmije, golša, depresija osrednjega živčevja, arterijska hipotenzija, cianoza pri novorojenčkih; motnje dihanja, tahikardija, zastajanje urina, sindrom neonatalne stiske; zapoznel razvoj ploda in novorojenčka, vedenjske motnje.
Kumarinski derivati	Varfarinska (kumarinska) embriopatija v obliki nosne hipoplazije, hoanalne atrezije, hondrodisplazije, slepote, gluhosti, hidrocefalusa, makrocefalije, duševne zaostalosti
Indometacin	Prezgodnja zapora arterioznega duktusa, pljučna hipertenzija, pri dolgotrajni uporabi - zaostanek v rasti, oslabljena kardiopulmonalna prilagoditev (nevarnejše v tretjem trimesečju nosečnosti)
Antikonvulzivi Fenitoin (difenin) Valprojska kislina Fenobarbital	Hidantoinski fetalni sindrom (razširjen, raven in nizko ležeč nosni most, kratek nos, ptoza, hipertelorizem, hipoplazija zgornje čeljusti, velika usta, štrleče ustnice, razcepljena zgornja ustnica itd.) Spina bifida, nebo, pogosto dodatne manjše anomalije - hemangiomi, dimeljska kila, razhajanje mišic rectus abdominis, telangiektazije, hipertelorizem, deformacija ušes, zakasnjen razvoj. Depresija centralnega živčnega sistema, izguba sluha, anemija, tremor, odtegnitveni sindrom, arterijska hipertenzija
Zaviralci ACE	Oligohidramnion, hipotrofija, kontrakture okončin, deformacija obraznega dela lobanje, hipoplazija pljuč, včasih prenatalna smrt (nevarnejša v drugi polovici nosečnosti)
Rezerpin	Hiperemija nosne sluznice, hipotermija, bradikardija, depresija osrednjega živčevja, letargija
Klorokin	Živčne motnje, motnje sluha, ravnotežja, vida
Protitumorska sredstva	Večkratne deformacije, zamrznjena nosečnost, intrauterina zaostalost v rasti ploda
Antitiroidna zdravila (tiamazol)	Golša, razjeda srednjega dela lasišča
Zaviralci hipofiznega hormona Danazol Gesterinon	Če se zdravilo jemlje po 8 tednih od trenutka spočetja, lahko povzroči virilizacijo ženskega ploda. Lahko povzroči maskulinizacijo ženskega ploda.
Derivati benzodiazepina (diazepam, klozepid)	Depresija, zaspanost v neonatalnem obdobju (zaradi zelo počasnega izločanja), Redko - malformacije, podobne fetalnemu alkoholnemu sindromu, prirojene srčne in žilne napake (ni dokazano)
Vitamin D v visokih odmerkih	Kalcifikacija organov
Penicilamin	Možne so okvare razvoja vezivnega tkiva - razvojni zaostanek, kožna patologija, krčne žile, venska krhkost, kile

Skratka, treba je opozoriti, da je kljub 40 letom, ki so minila od prvega opisa primerov teratogeneze, povzročene z zdravili, preučevanje te problematike še vedno v veliki meri v fazi kopičenja in primarnega razumevanja gradiva, kar je posledica več razlogov. Sistematično se uporablja le relativno majhen seznam zdravil, ki jih pri pacientki zaradi nosečnosti ni vedno mogoče ukiniti (antiepileptiki, antituberkulotiki, pomirjevala za duševne bolezni, peroralna hipoglikemična zdravila za sladkorno bolezen, antikoagulanti po zamenjavi srčne zaklopke itd.). Najbolj so bili preučeni stranski učinki takšnih zdravil na plod. Vsako leto se v medicinsko prakso uvede več novih zdravil, pogosto s temeljno novo kemijsko strukturo, in čeprav se njihov morebitni teratogeni učinek preučuje v skladu z mednarodnimi pravili, obstajajo vrstne razlike, ki ne omogočajo popolne ocene varnosti zdravila glede njegovega teratogenega učinka v fazi predkliničnih študij ali kliničnih preskušanj. Te podatke je mogoče pridobiti le z izvajanjem dragih multicentričnih farmakoepidemioloških študij z analizo uporabe določenega zdravila pri velikem številu bolnikov. Z oceno oddaljenih učinkov uporabe drog med nosečnostjo so povezane znatne težave, zlasti ko gre za njihov morebiten vpliv na duševno stanje ali vedenjske reakcije osebe, saj njihove značilnosti niso lahko le posledica uporabe drog, temveč jih določajo tudi dedni dejavniki, družbeni življenjski pogoji in vzgoja osebe, pa tudi vpliv drugih neugodnih (vključno s kemičnimi) dejavniki. Pri registraciji določenih odstopanj v razvoju ploda ali otroka po uporabi droge s strani nosečnice je težko razlikovati, ali je to posledica droge ali posledica vpliva patogenega dejavnika na plod, ki je povzročil uporabo te droge.

Upoštevanje dejstev, ki so jih zdravniki različnih specialnosti do sedaj zbrali pri svojem vsakodnevnem delu, bo omogočilo optimizacijo zdravljenja bolezni z zdravili tako pred kot med nosečnostjo ter preprečevanje tveganja neželenih učinkov zdravil na plod.