Učinek zdravil na plod

Problem ocenjevanja morebitnih negativnih učinkov zdravil na plod je eden od najtežjih pri varni farmakoterapiji pred in med nosečnostjo. Po literaturi se trenutno 10 do 18% otrok, rojenih otrok, razvije nekaj odstopanja. V 2/3 primerih prirojenih anomalij ni mogoče ugotoviti osnovnega etiološkega faktorja. Menijo, da so ti kombinirani (vključno z zdravilnimi) učinki in še zlasti genetske motnje in druge pomanjkljivosti dedne naprave. Vseeno pa se vsaj 5% anomalij ugotovi s svojim neposrednim vzročnim odnosom z uporabo zdravil med nosečnostjo.

[1]

Zgodovina preučevanja učinkov drog na plod

V zgodnjih 60-ih letih XX stoletja, ko se je Evropa rodila skoraj 10 000 otrok s fokomelije je izkazalo, da je odnos deformacije sprejem med nosečnostjo pomirjevalo talidomid, kar pomeni, da je bilo ugotovljeno, da teratogenezo drog. Značilno je, da predklinične študije tega zdravila, izvedene na več vrstah glodavcev, niso pokazale teratogenega učinka. Zato v tem trenutku, večina razvijalcev novih zdravil v odsotnosti zarodek, teratogeni in zarodka materiala v poskusu še vedno raje ne priporočajo uporabe med nosečnostjo za potrditev popolne varnosti zdravila po statistični analizi njegove uporabe s strani noseča,

V poznih šestdesetih je bil ugotovljen dejstvo teratogeneze z drogami, ki je bila drugačne narave. Ugotovljeno je bilo, da so številni primeri skvamoznoceličnega raka nožnice, v adolescenci in mladosti registrirana pri dekletih, katerih matere so med nosečnostjo je DES - za sintetične droge nesteroidna strukturo z izrazitim estrogena učinek. V nadalje pokazala, da poleg tumorji, dekleta pogosto zazna različne nenormalnosti spolnih organov (sedlastih ali T-oblike maternice, materničnega hipoplazije, cervikalni stenozo), medtem ko je moški fetus drog povzročil razvoj cist epididimisa, njihovo hipoplazijo in kriptorhizem pri postnatalno obdobje. Z drugimi besedami, je bilo dokazano, da se stranski učinki uporabe drog med nosečnostjo lahko registrira, ne samo pri plodu in novorojenčku, ampak tudi razvoj po dovolj dolgem časovnem obdobju.

V poznih 80-ih - zgodnjih 90-ih v eksperimentalni raziskavi značilnosti učinkov na plod številnih hormonov (prvi - sintetičnih progestinov, nato pa so nekateri glukokortikoidi), ki jih nosečnice imenovani, je bilo ugotovljeno, da je tako imenovano vedenjsko teratogenezo. Njegovo bistvo je v tem, da so do 13-14 tedna nosečnosti ni sex razlike v strukturi, metabolične in fiziološke kazalniki možganov ploda. Šele po etoyu življenja se pojavijo značilni za posameznike, moški ali ženske značilnosti, ki določajo nadaljnje razlike med vedenja, agresivnost, kolesarjenje (za ženske) ali acyclicity (za moške), proizvodnjo spolnih hormonov, kar je seveda povezano s serijsko povezavo dedne deterministični mehanizmi, ki določajo spolno, vključno s psihološko diferenciacijo moškega ali ženskega organizma, ki se oblikuje v prihodnosti.

Torej, če na prvi teratogenezo drog razumeti dobesedno (teratos - čudak, geneza - razvoj) in je povezano s sposobnostjo zdravil, ki se uporabljajo med nosečnostjo povzroči bruto anatomske nepravilnosti razvoja, v zadnjih letih, s kopičenjem dejstev,, pomenu izraza bistveno razširila in se zdaj imenuje teratogens snovi, katerih uporaba pred ali med nosečnostjo povzroči razvoj strukturnih nepravilnosti, metabolične ali fiziološko disfunkcije, sprememba psi psihološke ali vedenjske reakcije pri novorojenčku ob rojstvu ali v postnatalnem obdobju.

Vzrok teratogeneze v nekaterih primerih je lahko mutacija starševskih celic staršev. Z drugimi besedami, teratogen učinek v tem primeru posredno (prek mutacije) in zapozneli (učinki na starše opraviti že pred začetkom nosečnosti). V takih primerih lahko jajce je oplojeno nezadostne, ki samodejno vodi bodisi do nezmožnosti njegove zasnove ali njenega neobičajnega razvoja po oploditvi, ki pa lahko povzroči spontani prekinitvi ali razvoj zarodka ali nastanek nekaterih nepravilnosti pri plodu. Primer je uporaba metotreksata pri ženskah z namenom konzervativnega zdravljenja ektopične nosečnosti. Kot pri drugih citotoksičnih zdravil, zdravilo zatre mitoze in zavira rast aktivno proliferirajoče celice, vključno spola. Nosečnost pri takih ženskah se pojavlja z velikim tveganjem za motnje razvoja plodu. Zaradi farmakodinamiko sredstva proti raku po njihovi uporabi pri ženskah v rodni dobi bo ostala tveganja, ki imajo otroka s deformacij, ki jih je treba upoštevati pri načrtovanju nosečnosti pri teh bolnikih. Po delovanjem na novotvorbe terapijo, morajo ženske v rodni dobi se iz skupine tveganjem malformacij ploda, kar še dodatno zahteva prenatalni diagnozi, ki se začne od začetka nosečnosti.

Predstavljajo neko nevarnost in pripravki s podaljšanim delovanjem, ki je, ko se je predstavil v ne-nosečnico, dolgo časa v krvi in lahko negativno vpliva na plod v primeru nosečnosti v tem obdobju. Na primer etretinate, - eden metabolit acitretinom, sintetični analog retinojske kisline, ki se pogosto uporablja v zadnjih letih za zdravljenje luskavice in prirojene ihtioze, - ima razpolovno dobo 120 dni v poskusu je teratogeni učinek. Kot pri drugih sintetičnih retinoidov, on sodi v skupino snovi, je absolutno kontraindiciran med nosečnostjo, saj povzroča nenormalnosti okončine, kosti obraza in lobanje, srca, centralnega živčnega, sečil in reproduktivnih sistemov, hipoplazija ušesa.

Sintetični progestin medroksiprogesteron v obliki depoja se uporablja za kontracepcijo. Enkratna injekcija zagotavlja kontracepcijski učinek za 3 mesece, vendar kasneje, ko zdravilo nima več tega učinka, sledi najdemo v krvi 9-12 mesecev. Sintetični progestini spadajo tudi v skupino zdravil, ki so med nosečnostjo popolnoma kontraindicirana. V primeru zavrnitve uporabe zdravila pred časom varne nosečnosti morajo bolniki za 2 leti uporabljati druge metode kontracepcije.

Kako zdravilo vpliva na plod?

Najpogosteje so nepravilnosti v razvoju ploda posledica neustreznega razvoja oplojenega jajca zaradi neugodnih dejavnikov, zlasti drog. V tem primeru je zelo pomembno obdobje vpliva tega faktorja. Velja za osebo, ki razlikuje tri taka obdobja:

1. do 3 tedne. Nosečnost (obdobje blastogeneze). Zanj je značilna hitra segmentacija zygote, tvorba blastomerov in blastociste. Glede na to, da so v tem obdobju ni razlikovanje posameznih organov in sistemov za zarodek, ki je dolgo časa, da je mislil, da je v tem obdobju zarodek neobčutljiv na droge. Kasneje se je izkazalo, da je delovanje zdravil v zgodnji fazi nosečnosti, čeprav je ne spremlja razvoj anomalij v razvoju zarodka, vendar praviloma vodi do njegove smrti (embrioletalny učinek) in spontani splav. Ker je izpostavljenost zdravilo v takšnih primerih opravi pred ustanovitvijo dejstva nosečnosti, pogosto dejstvo prekinitev nosečnosti ženska neopažena ali se šteje kot odložiti začetek naslednje menstruacije. Podrobna histološka in embryološka analiza splava je pokazala, da je učinek zdravil v tem obdobju značilen predvsem zaradi splošne toksičnosti. Dokazano je tudi, da so v tem obdobju številne snovi aktivne teratogene (ciklofosfamid, estrogeni);
2. 4-9 tednov nosečnosti (organogeneza) se štejejo za najbolj kritičen čas za indukcijo rojstnih napak pri ljudeh. V tem obdobju se intenzivno drobljenje zarodnih celic, njihova migracija in diferenciacija v različne organe. Do 56. Tedna (10 tednov) nosečnosti se oblikujejo glavni organi in sistemi, razen živčnih, spolnih organov in senzoričnih organov, katerih histogeneza trajajo do 150 dni. V tem obdobju se skoraj vsa zdravila prenašajo iz materine krvi v zarodek in njihova koncentracija v krvi mater in ploda je skoraj enaka. Istočasno so fetalne celične strukture bolj občutljive na delovanje zdravil kot celice materinega organizma, zaradi česar se lahko moti normalna morfogeneza in se lahko oblikujejo prirojene malformacije;
3. fetalno obdobje, do začetka katerega je že prišlo do diferenciacije osnovnih organov, je značilna histogeneza in rast ploda. V tem obdobju biotransformacija zdravilnih pripravkov v sistemu mater-placenta-fetus že poteka. Nastala placenta začne izpolnjevati pregradno funkcijo, zato je koncentracija zdravila v plodu ponavadi nižja kot v materinem telesu. Negativni učinek zdravil v tem obdobju ponavadi ne povzroča bruto strukturnih ali specifičnih razvojnih nepravilnosti in je značilno upočasnitev rasti ploda. Hkrati ohranila njihove možne učinke na razvoj živčnega sistema, organi sluha, vida, reproduktivni sistem, še posebej ženske, kot tudi nastajajoči od metabolnih ploda in funkcionalnih sistemov. Torej, so optična atrofija, gluhost, hidrocefalus in duševna zaostalost pri novorojenčkih, katerih matere so uporabili kumarin derivat varfarin II in celo III trimesečju nosečnosti. Hkrati tvori zgoraj opisani pojav "vedenjsko" teratogenezo povezan, je očitno, da je v nasprotju z procesih fine diferenciacije presnovnih procesov v tkivih možganov in funkcionalnih povezav nevronov pod vplivom spolnih steroidnih hormonov.

Poleg tega je dolgoročna izpostavljenost bistvenega pomena, da imajo teratogenezo odmerek zdravila, občutljivost vrst na delovanje zdravil in občutljivost gensko determinističnih posameznika do delovanja posameznega zdravila. Torej, prišlo talidomidovaya tragedija predvsem zato, ker je bila tožba zdravila študiral v poskusu v podgane, hrčke in psih, ki so bile ugotovljene v prihodnosti, za razliko od človeka, ni občutljiv na delovanje talidomida. Istočasno se je plod miši izkazal za občutljivega na delovanje acetilsalicilne kisline in zelo občutljiv na glukokortikosteroide. Slednji, ko se uporabljajo v zgodnjih fazah nosečnosti pri ljudeh, privedejo do cepitve okusa v največ 1% primerov. Pomembno je oceniti stopnjo tveganja uporabe nekaterih razredov zdravil med nosečnostjo. Glede na kakovost priporočil za nadzor Urada za prehrano in zdravila, skladi v ZDA (FDA), vse droge, odvisno od stopnje tveganja in ravni neželenih, zlasti teratogenih učinkov na plod, razdeljeni v pet skupin.

1. Kategorija X - pripravki, katerih teratogeni učinek je dokazan v poskusu in kliniki. Tveganje za njihovo uporabo med nosečnostjo presega morebitne koristi, v zvezi s katerimi so kategorično kontraindicirane nosečnicam.
2. Kategorija D - pripravki, teratogeni ali drugi neželeni učinki, ki se pojavijo na plodu. Njihova uporaba med nosečnostjo je tvegana, vendar je nižja od pričakovane koristi.
3. Kategorija C - pripravki, katerih teratogeni ali embriotoksični učinek je določen v poskusu, vendar kliničnih preskušanj ni bilo. Uporaba aplikacije presega tveganje.
4. Kategorija B - pripravki, katerih teratogeni učinek v poskusu ni bil odkrit, in pri otrocih, katerih matere so to zdravilo uporabljale, niso našli embryotoksičnega učinka.
5. Kategorija A: v poskusu in v nadzorovanih kliničnih preskušanjih niso odkrili neželenih učinkov zdravila na plod.

Zdravila, ki so absolutno kontraindicirana med nosečnostjo (kategorija X)

Zdravila	Vplivi na plod
Aminototulin	Večkratne anomalije, postnatalna zaostalitev razvoja ploda, nenormalnosti obraznega dela lobanje, smrt ploda
Androgeni	Maskulinizacija ženskega ploda, skrajšanje okončin, anomalije sapnika, požiralnik, napake kardiovaskularnega sistema
Dietilstilbestrol	Adenokarcinom vagine, patologijo materničnega vratu, patologijo penisa in testisa
Streptomicin	Gluhoto
Diéulfiram	Spontani splavi, cepitev okončin, klop v nogah
Ergotamin	Spontani splavi, simptomi draženja centralnega živčnega sistema
Estrogeni	Vročinske pomanjkljivosti srca, feminizacija moškega ploda, vaskularne anomalije
Inhalacijski anestetiki	Spontani splavi, malformacije
Jodidi, jod 131	Goiter, hipotiroidizem, kretinizem
Himin	Duševna retardacija, ototoksičnost, prirojeni glavkom, nenormalnosti urinarnega in reprodukcijskega sistema, smrt ploda
Talidomid	Okvare okončin, anomalije srca, ledvic in prebavnega trakta
Trimetadion	Značilen ploskev (v obliki črke Y obrvi, epikant, nerazvitost in nizek položaj ušes, redke zob, volčje žrelo, nizko nasajen oči), srčnih motenj, požiralnika, sapnika, mentalna retardacija
Sintetični retinoidi (izotretinoin, etretinat)	Anomalije okončin, obrazni del lobanje, srčne pomanjkljivosti, centralni živčni sistem (hidrocefalus, gluhost), urinski in reprodukcijski sistemi, nerazvitost ušescnic. Mentalna zaostalost (> 50%)
Raloksifen	Kršitve razvoja reproduktivnega sistema
Progestini (19-noresteroidi)	Maskulinizacija ženskega ploda, povečanje klitorisa, lumbosakralna fuzija

Zdravila, katerih uporaba med nosečnostjo je povezana z visokim tveganjem (kategorija B)

Zdravila	Posledice za plod novorojenčka
Antibiotiki Tetratsiklinы (doksiciklin, demeklopiklin, minociklin) Aminoglikozidы (amikacin, kanamicin, neomicin, netilmicin, tobramicin) Ftorhinolonы Kloramfenikol (levomitsetin)	Varno za prvih 18 tednov nosečnosti. Pozneje vzrok diskoloratsiyu zob (rjave barve), hipoplazija zobne sklenine, kostnega displazijo prirojenih gluhost, nefrotoksičnega učinka Deluje na hrustanca (hondrotoksichnost) agranulocitozo, aplastične anemije, sivi sindrom neonatalne
Nitrofurintoin	Hemoliza, rumena barva zob, hiperbilirubinemija v obdobju novorojenčkov
Protivirusna zdravila Ganciclovir Ribavirin Zalcitabin	V poskusu ima teratogeni in embriotoksični učinek, ki ima teratogene in / ali embrio-smrtonosne učinke pri skoraj vseh živalskih vrstah. Teratogeni učinek je opisan pri dveh vrstah živali
Protiglivi pomeni Griseofulvin flukonazol	Artropatija Enkratni odmerek 150 mg ne povzroča negativnega učinka na potek nosečnosti. Redni vnos 400-800 mg / dan povzroca intrauterine malformacije
Antiparazitni izdelki Albendazol	Pri poskusu nekaterih vrst živali je bil registriran teratogeni učinek
Antidepresivi Litijev karbonat Triciklični zaviralci MAO	Kongenitalno srčno napako (1: 150), najpogosteje Ebstein anomalija, srčna aritmija, golša, depresija osrednjega živčevja, hipotenzija, neonatalna cianoza Bolezni dihal, tahikardija, zastojem urina, stiske sindrom novorojenčka počasnejšim razvojem zarodka in novorojenčka, motnje vedenjske reakcije
Derivati kumarina	Varfarin (kumarne) embryopathy kot nazalni hipoplazije, choanal atrezija, hondrodisplazija, slepoto, gluhost, hidrocefalusa, makrocefalije, duševne zaostalosti
Indometacin	Predčasno zaprtje duktusnega arteriosa, pljučna hipertenzija, s podaljšano uporabo - zaostajanje pri rasti, poslabšanje kardiopulmonalne prilagoditve (bolj nevarno v III. Trimesečju nosečnosti)
Antikonvulzantna zdravila fenitoin (difenin) valprojska kislina fenobarbital	Sindrom hidantoin ploda (podaljša ravno in nizko nahaja vrtina, kratek nos, ptoza, hypertelorism, hipoplazija zgornje čeljusti, velika usta, štrlečih ustnic, heiloshiza itd.) spina bifida, volčje žrelo, pogosto manjše motnje - hemangiom, dimeljske kile, neskladje recti, kuperoza, hypertelorism, deformacija ušesa, počasen razvoj. Depresija centralnega živčevja, izguba sluha, anemija, tremor, sindrom odtegnitve, hipertenzija
Zaviralci ACE	Maligna, hipotrofija, konvulzije udov, deformacija obraznega dela lobanje, hipoplazija pljuč, včasih prenatalna smrt (bolj nevarno v drugi polovici nosečnosti)
Multipla	Hiperemija nosne sluznice, hipotermija, bradikardija, depresija centralnega živčnega sistema, letargija
Klorhorin	Živčne motnje, sluh, ravnotežje, vid
Antineoplastična sredstva	Večkratne deformacije, zamrznjena nosečnost, intrauterinska rast retardacije zarodka
Antitiroidizirajoča zdravila (tiamazol)	Goiter, razjede v srednjem delu lasišča
Inhibitorji hipofiznih hormonov Danazol Gesterinon	Na recepciji po 8 ned, lahko od trenutka zasnove povzroči virilizacijo zarodka ženske. Lahko povzroči maskulinizacijo ženskega ploda
Derivati benzodiazepinov (diazepam, hlozepid)	Depresija, dremavost v obdobju novorojenčka (zaradi zelo počasnega izločanja), redko - malformacije spominja sindrom ploda alkohola, prirojeno srčno boleznijo in krvnih žil (ni prikazan)
Vitamin D v velikem odmerku	Kalcifikacija organov
Penicilamin	Možne pomanjkljivosti v razvoju vezivnega tkiva - razvojni zakasni, patologija kože, krčne žile, krhkost venskih posod, kile

Na koncu želim poudariti, da je študij tega problema je kljub 40 let od prvega opisa primerov teratogenezo drog še vedno v veliki meri še vedno v fazi primarne akumulacije in razumevanje gradiva, ki je zaradi več razlogov. Le sorazmerno majhen seznam zdravil sistematično uporabljajo, in ga ni mogoče vedno izbriše na bolnika zaradi nosečnosti (protivoepileticheskie, TB, pomirjevala za duševne bolezni, oralnih antidiabetikov diabetesa, antikoagulanti po protetičnih srčnih zaklopk, itd). To je stranski učinek na plod takšnih zdravil, ki je bil najbolj raziskan. Letno v medicinski praksi izvaja več novih zdravil, pogosto s popolnoma novo kemijsko strukturo, in čeprav je v skladu z mednarodnimi pravili raziskali njihove možne teratogenih učinkov, obstajajo vrste razlike, ki ne omogočajo v fazi predkliničnih študijah ali kliničnih preskušanj v celoti oceniti varnost zdravila v načrt za teratogeni učinek. Te podatke je mogoče dobiti le z dragimi multicentrični farmakološko-analize epidemioloških študij z uporabo veliko paleto bolnikov zdravil. Precejšnje težave so zastopani ocenjujejo dolgoročnih učinkih uporabe drog med nosečnostjo, še posebej, ko gre za njihovega morebitnega vpliva na duševno stanje ali vedenjske reakcije osebe, njihove funkcije ne more biti zgolj posledica uporabe drog, ampak tudi določene gensko določene dejavnike, socialne razmere in izobraževanje osebe, kakor tudi druge škodljive ukrepi (vključno s kemikalijami) dejavnikov, registracijo nekaterih nepravilnosti pri plodu Ali otroka po uporabi zdravilo noseča, je težko razlikovati, ali je to posledica zdravil ali zaradi učinkov na zarodek patogena, ki je povzročil, da je treba za zdravila.

Razmišljanje zdravnikov različnih specialitet v njihovih dnevnih dejavnostih, ki so se že zbirali do danes, bodo dejstva omogočala optimizacijo farmakoterapije bolezni pred nosečnostjo in med nosečnostjo ter se izognili tveganju neželenih učinkov zdravil na plod.