Zdravilo reprogramira makrofage in zavira rast tumorjev prostate in mehurja

Nova terapija, ki reprogramira imunske celice za povečanje protitumorske aktivnosti, je pomagala zmanjšati težko ozdravljive tumorje prostate in mehurja pri miših, so odkrili znanstveniki iz Centra za raka Johns Hopkins Kimmel in Inštituta za imunoterapijo raka Bloomberg Kimmel ter raziskovalne skupine za odkrivanje zdravil Johns Hopkins.

Imunoterapije, ki pomagajo imunskemu sistemu prepoznati tumorje in se boriti proti njim, so revolucionirale zdravljenje številnih vrst raka. Vendar pa te terapije, ki spodbujajo proizvodnjo in aktivacijo celic T, ki uničujejo tumorje, niso bile učinkovite proti agresivnim oblikam raka prostate in mehurja.

Področje onkologije se že dolgo trudi razumeti, zakaj imunoterapije ne delujejo učinkovito proti tem vrstam raka in kako izboljšati njihovo učinkovitost. Vodilni avtor študije, dr. Jelani Zarif, profesor onkologije na univerzi Johns Hopkins, in njegovi kolegi so sumili, da so za to krive imunske celice, imenovane makrofagi. V nekaterih primerih makrofagi pomagajo tumorjem rasti in zavirajo aktivnost celic T, kar oslabi imunski odziv na raka.

"Osredotočenost našega dela je na reprogramiranje imunosupresivnih makrofagov, povezanih s tumorji, v imunske celice, ki spodbujajo protitumorski odziv za izboljšanje terapevtskih odzivov na imunoterapije in druga standardna zdravljenja raka," pravi Zarif.

Makrofagi, ki zavirajo imunski sistem, so odvisni od aminokisline glutamin. Zarif in njegovi kolegi so predhodno pokazali, da se predhodniki makrofagov, imenovani monociti, razvijejo v makrofage, ki aktivirajo imunski sistem, če jih v laboratoriju gojimo brez glutamina. Nasprotno pa monociti, ki jih gojimo z glutaminom, postanejo makrofagi, ki zavirajo imunski sistem.

Zarif in njegova ekipa sta postavila hipotezo, da bi zdravila, ki blokirajo dostop imunskih celic do glutamina, premaknila ravnovesje makrofagov proti imunostimulacijskemu tipu in pomagala zmanjšati tumorje. Raziskave so pokazale, da zdravilo, imenovano 6-diazo-5-okso-L-norlevcin (DON), ki tumorjem odvzame glutamin, zmanjša tumorje, katerih rast je odvisna od glutamina. Vendar pa je bil razvoj zdravila kot terapije proti raku pred desetletji ustavljen zaradi njegove gastrointestinalne toksičnosti in škodljivih stranskih učinkov.

Namesto tega je Zarif uporabil eksperimentalno zdravilo za blokiranje glutamina, ki sta ga razvila soavtorja študije Barbara Slusher, doktorica znanosti, direktorica raziskovalne skupine za odkrivanje zdravil Johns Hopkins, in Jonathan Powell, dr. med., nekdanji izredni direktor inštituta Bloomberg-Kimmel za imunoterapijo raka. Zdravilo JHU083 je vrsta molekule, imenovane predzdravilo, ki ga celice v telesu spremenijo v aktivno zdravilo.

Natančneje, JHU083 se lahko pretvori v svojo aktivno obliko, ki blokira glutamin, le znotraj tumorja, kar preprečuje škodljive stranske učinke drugje v telesu. Študije kažejo, da zdravilo krči tumorje, zmanjšuje širjenje raka in povečuje preživetje pri živalih z rakom kože, debelega črevesa, krvi in možganov, pa tudi z nekaterimi težko ozdravljivimi oblikami raka dojke.

»Barbara Slusher in njena ekipa sta spremenili kemijo zdravila, tako da neaktivno kroži po telesu in se aktivira šele, ko zadene rakave celice,« pojasnjuje Zarif. »Ker se aktivna oblika sprošča le v rakavih celicah, se lahko dajejo nižji odmerki, kar še dodatno zmanjša tveganje za neželene učinke.«

Zarif in njegovi kolegi so pokazali, da JHU083 blokira uporabo glutamina v tumorjih prostate in mehurja pri miših, kar zmanjša rast tumorja in povzroči smrt tumorskih celic. Prav tako je reprogramiral imunosupresivne makrofage v imunostimulirajoče makrofage. Makrofagi sami so začeli uničevati tumorske celice. Pomagali so tudi pri rekrutiranju celic T in naravnih celic ubijalk v tumorje.

Dodajanje imunoterapije, imenovane zaviralec kontrolnih točk, ki povečuje aktivacijo celic T v tumorjih, ni povečalo učinkov zdravila JHU083. Zarif je pojasnil, da je to verjetno zato, ker so tumorji, zdravljeni z zdravilom JHU083, že imeli veliko protitumorsko imunsko aktivnost.

»JHU083 je lahko obetavno zdravilo proti raku za tumorje z imunosupresivnimi makrofagi in premalo celicami T,« pravi. »Lahko je tudi obetavno sredstvo za tumorje, ki se ne odzivajo na zaviralce kontrolnih točk.«

Zarif namerava sodelovati s kolegi na Univerzi Johns Hopkins pri začetku kliničnega preskušanja zdravila JHU083 pri bolnikih s težko ozdravljivimi oblikami raka prostate ali mehurja, da bi preverili, ali zmanjšuje tumorje in preprečuje metastaze. Prav tako želijo nadaljevati s preučevanjem, ali kombinacija zdravila JHU083 z drugimi zdravljenji izboljša njegovo učinkovitost proti tumorjem.

Študija je bila objavljena v reviji Cancer Immunology Research.