Zdravilo reprogramira makrofage in zavira rast tumorjev prostate in mehurja

Nova terapija, ki reprogramira imunske celice za povečanje protitumorske aktivnosti, je pomagala zmanjšati težko ozdravljive tumorje prostate in mehurja. Slog> pri miših. Do tega odkritja so prišli znanstveniki iz Onkološkega centra. Kimmel Johns Hopkins in Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy ter raziskovalna skupina za razvoj zdravil Johns Hopkins.

Imunoterapije, ki pomagajo imunskemu sistemu prepoznati tumorje in se boriti proti njim, so revolucionirale zdravljenje mnogih vrst raka. Vendar pa te terapije, ki povečujejo proizvodnjo in aktivacijo celic T, ki uničujejo tumorske celice, niso bile učinkovite proti agresivnim oblikam raka prostate in raka mehurja.

Področje onkologije se dolgo trudi razumeti, zakaj imunoterapije ne delujejo učinkovito pri teh oblikah raka in kako izboljšati njihovo učinkovitost. Glavni avtor študije, dr. Jelani Zarif, profesor onkologije na univerzi Johns Hopkins, in njegovi kolegi so sumili, da so za to krive imunske celice, imenovane makrofagi. Pod nekaterimi pogoji makrofagi pomagajo pri rasti tumorjev in zavirajo aktivnost T-celic, kar oslabi imunski odziv na raka.

»Naše delo se osredotoča na reprogramiranje makrofagov, ki zavirajo imunski sistem, povezanih s tumorjem, v imunske celice, ki spodbujajo protitumorske odzive za izboljšanje terapevtskih odzivov na imunoterapije in druga standardna zdravljenja raka,« pravi Zarif.

Makrofagi, ki zavirajo imunski sistem, so odvisni od aminokisline glutamin. Zarif in sodelavci so predhodno pokazali, da se prekurzorji makrofagov, imenovani monociti, razvijejo v imunsko aktivirajoče makrofage, če gojijo in vitro brez glutamina. Nasprotno, ko monocite gojimo z glutaminom, postanejo makrofagi, ki zavirajo imunski sistem.

Zarif in njegova ekipa so domnevali, da bi zdravila, ki blokirajo dostop imunskih celic do glutamina, premaknila ravnovesje makrofagov proti tipu, ki spodbuja imunski sistem, in pomagala zmanjšati tumorje. Raziskave so pokazale, da zdravilo, imenovano 6-diazo-5-okso-L-norlevcin (DON), ki tumorjem odvzame glutamin, skrči tumorje, katerih rast je odvisna od glutamina. Vendar pa je bil razvoj tega zdravila kot zdravljenja raka opuščen pred desetletji zaradi njegove gastrointestinalne toksičnosti in škodljivih stranskih učinkov.

Namesto tega je Zarif uporabil eksperimentalno zdravilo za blokiranje glutamina, ki sta ga razvila soavtorja študije dr. Barbara Slusher, direktorica raziskovalne skupine za razvoj zdravil Johns Hopkins, in dr. Jonathan Powell, nekdanji sodelavec direktor Inštituta Bloomberg~Kimmel za imunoterapijo raka. Zdravilo JHU083 je vrsta molekule, imenovane prodrag, ki jo celice v telesu pretvorijo v aktivno zdravilo.

Natančneje, JHU083 se lahko pretvori v svojo aktivno obliko za blokiranje glutamina samo znotraj tumorja, kar preprečuje škodljive stranske učinke drugje v telesu. Študije kažejo, da zdravilo zmanjšuje tumorje, zmanjšuje širjenje raka in povečuje preživetje pri živalih z rakom kože, debelega črevesa, krvi in možganov ter nekaterimi oblikami raka dojke, ki jih je težko zdraviti.

»Barbara Slusher in njena ekipa so spremenili kemijo zdravila, tako da neaktivno kroži po telesu in se aktivira šele, ko vstopi v rakave celice,« pojasnjuje Zarif. "Ker se aktivna oblika sprosti le v rakavih celicah, se lahko dajejo nižji odmerki, kar dodatno zmanjša tveganje za neželene učinke."

Zarif in sodelavci so pokazali, da je JHU083 blokiral uporabo glutamina pri tumorjih prostate in mehurja pri miših, kar je zmanjšalo rast tumorja in povzročilo smrt tumorskih celic. Prav tako je reprogramiral makrofage, ki zavirajo imunski sistem, v makrofage, ki spodbujajo imunski sistem. Makrofagi so sami začeli uničevati tumorske celice. Pomagali so tudi pritegniti celice T in naravne celice ubijalke k tumorjem.

Dodajanje imunoterapije, imenovane zaviralec kontrolne točke, ki poveča aktivacijo T-celic v tumorjih, ni povečalo učinkov JHU083. Zarif je pojasnil, da je to verjetno zato, ker je bilo v tumorjih, zdravljenih z JHU083, že veliko protitumorske imunske aktivnosti.

»JHU083 je lahko obetavna terapija proti raku za tumorje z imunosupresivnimi makrofagi in premajhnimi celicami T,« pravi. "Lahko je tudi obetavno zdravljenje tumorjev, ki se ne odzivajo na zaviralce kontrolnih točk."

Zarif namerava sodelovati s kolegi na Johns Hopkins, da bi začeli klinično preskušanje JHU083 pri bolnikih z rakom prostate ali mehurja, ki ga je težko zdraviti, da bi preverili, ali zmanjšuje tumorje in preprečuje metastaze. Prav tako želijo nadaljevati preučevanje, ali kombinacija JHU083 z drugimi zdravili izboljša njegovo učinkovitost proti tumorjem.

Študija je bila objavljena v Cancer Immunology Research.