Rak prostate (rak prostate)

Rak prostate (rak prostate) je maligni tumor, ki izvira iz žleznega epitelija alveolarno-tubularnih struktur, predvsem v perifernem območju prostate, in se pogosteje pojavlja pri starejših moških. Rak prostate se običajno pojavi kot adenokarcinom. Pred obstrukcijo sečevoda se simptomi redko pojavijo. Diagnozo postavimo z digitalnim rektalnim pregledom ali določitvijo koncentracije PSA in jo potrdimo z biopsijskimi podatki.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologija

Trenutno je rak prostate najpogostejša onkološka bolezen, ki je predmet številnih znanstvenih člankov, periodičnih publikacij, učbenikov in monografij. Kljub temu incidenca raka prostate nenehno narašča; v zahodnih industrijsko razvitih državah je ta tumor drugi najpogostejši pri moških za bronhogenim pljučnim karcinomom. Združene države Amerike so država, kjer je adenokarcinom prostate najpogostejši (med bolniki je precejšnja prevlada Afroameričanov). Pri teh bolnikih rak prostate s prvega mesta na lestvici vzrokov smrti izpodrine bronhialni karcinom. Umrljivost zaradi te bolezni se je v zadnjih 25 letih povečala za 16 %. Incidenca raka prostate v Rusiji je primerljiva z azijsko državo (15–18 ljudi na 100.000 prebivalcev), vendar je bila opažena njena znatna rast, ki je v zadnjih 15 letih znašala skoraj 50 %. Povečanje stopnje incidence je mogoče pojasniti tudi s povečanjem pričakovane življenjske dobe moških za 20 let v zadnjih sedmih desetletjih.

Stopnja umrljivosti, ki jo neposredno povzroča tumor, trenutno znaša približno 30 %. V Nemčiji je rak prostate tretji najpogostejši vzrok smrti pri moških. V Avstriji je najpogostejši maligni tumor pri moških in najpogostejši vzrok smrti zaradi malignih bolezni. V Švici je rak prostate na drugem mestu takoj za rakom pljuč, kjer vsako leto zabeležijo približno 3500 novih primerov in približno 1500 smrti zaradi raka prostate.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Vzroki rak prostate (rak prostate)

Adenokarcinom prostate je najpogostejši nedermatološki rak pri moških, starejših od 50 let, v Združenih državah Amerike. V Združenih državah Amerike se vsako leto pojavi približno 230.100 novih primerov in približno 29.900 smrti (leta 2004).

Incidenca se povečuje z vsakim desetletjem življenja; obdukcijske študije poročajo o prevalenci 15–60 % pri moških, starih od 60 do 90 let, in o naraščanju s starostjo. Povprečna starost ob diagnozi je 72 let, več kot 75 % vseh primerov raka prostate pa je diagnosticiranih pri moških, starejših od 65 let. Največje tveganje je pri Afroameričanih.

Sarkom prostate je redek in se pogosteje pojavlja pri otrocih. Najdemo tudi nediferenciran rak prostate, ploščatocelični karcinom in duktalni prehodni karcinom. Hormonski vplivi prispevajo k razvoju adenokarcinoma, ne pa tudi drugih vrst raka prostate.

Prostatična intraepitelna neoplazija (PIN) je premaligna histološka sprememba. Lahko je nizke ali visoke stopnje; visokostopenjska PIN velja za predhodnika invazivnega raka.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Simptomi rak prostate (rak prostate)

Rak prostate običajno napreduje počasi in redko povzroča simptome, dokler se ne razširi. V napredovalih primerih se lahko razvijejo hematurija in obstruktivni sečilni simptomi (npr. napenjanje pri uriniranju, oklevanje, šibek ali občasen curek urina, občutek nepopolnega praznjenja, inkontinenca po uriniranju). Bolečine v kosteh se lahko razvijejo zaradi osteoblastnih metastaz v kosti (običajno medenica, rebra, vretenca).

Obrazci

Najbolj razširjena klasifikacija je Gleasonova klasifikacija (obstaja pet stopnjevanja glede na stopnjo izgube celične diferenciacije). Gleasonov rezultat se izračuna s seštevanjem dveh najpogostejših kategorij v vzorcu; ima pomembno diagnostično in prognostično vrednost. Ocenjujejo se razširjenost tumorja znotraj prostate in njegov odnos do bližnjih organov in tkiv (kategorija T), prizadetost regionalnih tumorskih bezgavk (kategorija N) in prisotnost oddaljenih metastaz (kategorija M). Pri določanju stopnje lokalne razširjenosti procesa je treba najprej ugotoviti, ali je tumor omejen na prostato (lokalizirane oblike raka prostate (T1c-T2c)) ali sega preko njene kapsule (T3a-T4b). Regionalne bezgavke je treba oceniti le v primerih, ko to neposredno vpliva na taktiko zdravljenja – običajno pri načrtovanju radikalnega zdravljenja raka prostate.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Diagnostika rak prostate (rak prostate)

Pri digitalnem rektalnem pregledu (DRE) je prostata lahko kamnita z vozlički, vendar so izvidi pogosto normalni; induracije in vozlički kažejo na raka, vendar jih je treba razlikovati od granulomatoznega prostatitisa, prostatičnih kamnov in drugih bolezni prostate. Razširitev induracij na semenske mehurčke in omejena lateralna gibljivost žleze kažeta na lokaliziran napredovali rak prostate. Rak prostate, odkrit z DRE, je običajno precej velik in se v več kot 50 % primerov razteza preko kapsule.

Presejalni testi za raka prostate

Večina primerov se odkrije s presejalnim rektalnim pregledom in testiranjem PSA, ki se običajno izvajata vsako leto pri moških, starejših od 50 let. Nenormalne ugotovitve zahtevajo histološko potrditev, običajno s transrektalno ultrazvočno igelno biopsijo, ki jo je mogoče izvesti v ordinaciji brez splošne anestezije. Hipoehogena območja pogosteje predstavljajo raka.

Čeprav se po uvedbi rutinskega presejanja opaža trend nižje umrljivosti zaradi raka prostate in nižjih stopenj napredovale bolezni, vrednost takšnega presejanja še ni dokazana. Občasno se rak prostate diagnosticira naključno v vzorcu, odvzetem med operacijo zaradi benigne hiperplazije prostate.

Uporaba koncentracije PSA kot presejalnega testa je nekoliko problematična. Povišana je pri 25 % do 92 % bolnikov z rakom prostate (odvisno od volumna tumorja), lahko pa je tudi zmerno povišana pri 30 % do 50 % bolnikov z benigno hiperplazijo prostate (odvisno od velikosti in strukture prostate), pri nekaterih kadilcih in v tednih po prostatitisu. Koncentracije, večje od 4 ng/ml, so tradicionalno veljale za indikacijo za biopsijo pri moških, starejših od 50 let (pri mlajših bolnikih koncentracije, večje od 2,5 ng/ml, verjetno upravičujejo biopsijo, ker je benigna hiperplazija prostate, najpogostejši vzrok povišanega PSA, v tej starostni skupini redka). Čeprav so zelo visoke koncentracije diagnostične (kar kaže na ekstrakapsularno razširitev tumorja ali metastaze) in je jasno, da se verjetnost raka povečuje z naraščajočimi ravnmi PSA, ni mejne vrednosti, pod katero ni tveganja za raka. Pri asimptomatskih bolnikih je pozitivna napovedna vrednost za raka 67 % za PSA > 10 ng/ml in 25 % za koncentracije PSA 4–10 ng/ml. Nedavna opažanja kažejo na prevalenco raka pri moških, starejših od 55 let, pri PSA < 4 ng/ml in pri PSA od 0,6 do 1,0 ng/ml, pri 15 %.

Tumorji pri bolnikih z nižjimi koncentracijami PSA so običajno manjši (pogosto <1 mL) in slabše diferencirani, čeprav je lahko dobro diferencirana bolezen (Gleasonova lestvica 7-10) prisotna pri kateri koli vrednosti PSA. Možno je, da je 15 % bolnikov s PSA <4 ng/ml dobro diferenciranih. Obstajajo nekateri dokazi, da mejna vrednost PSA 4 ng/ml zgreši nekatere vrste raka, vendar klinični pomen ni jasen. Ni dokazov, da bi biopsija pri bolnikih, starejših od 50 let, s PSA <4 ng/ml izboljšala diagnostični in terapevtski izid pri bolnikih s hitro naraščajočimi koncentracijami PSA (>2 ng/ml na leto). Zaradi inherentne biologije tumorja so lahko ti bolniki neozdravljivi, ne glede na zgodnjo diagnozo.

Analize, ki merijo razmerje med prostim PSA in skupnim PSA, so bolj specifične kot standardne meritve PSA in lahko zmanjšajo pogostost biopsij pri bolnikih brez raka. Rak prostate je povezan z nižjimi koncentracijami prostega PSA; diagnostični prag ni bil določen, vendar na splošno vrednosti < 15–20 % zahtevajo biopsijo. Druge izooblike PSA in novi označevalci za raka prostate so v fazi raziskovanja.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Opredelitev stadija in diferenciacije

Določanje stadija raka prostate temelji na razširjenosti tumorja. Transrektalni ultrazvok lahko zagotovi informacije za določanje stadija, zlasti o razširitvi kapsule in invaziji semenskih mehurčkov. Povišana plazemska kisla fosfataza, zlasti z encimskim testom, se dobro ujema s prisotnostjo metastaz, predvsem v kosteh in bezgavkah. Vendar pa je encim lahko povišan tudi pri benigni hiperplaziji prostate (rahlo po intenzivni masaži prostate), multipli mielomi, Gaucherjevi bolezni in hemolitični anemiji. Za odkrivanje kostnih metastaz se izvaja radionuklidno skeniranje kosti (včasih se odkrijejo radiografsko). Trenutno se preučuje testiranje verižne reakcije s polimerazo (PCR) na osnovi reverzne transkriptaze za krožeče celice raka prostate kot orodje za določanje stadija in prognozo.

Ocena diferenciacije, ki temelji na primerjavi strukture tumorja z normalno strukturo žleze, pomaga določiti agresivnost tumorja. Ocena upošteva histološko heterogenost tumorja. Najpogosteje se uporablja Gleasonova lestvica: dvema najpogostejšima strukturama se dodeli ocena od 1 do 5 in seštejeta 2 točki (skupna ocena: 2–4 = dobro diferencirana, 5–7 = zmerno diferencirana in 8–10 = nediferencirana); v drugem sistemu točkovanja se < 6 točk šteje za dobro diferencirano, 7 točk za zmerno diferencirano in 8–10 točk za slabo diferencirano. Nižja kot je ocena, manj agresiven in invaziven je tumor ter boljša je prognoza. Pri lokaliziranih tumorjih Gleasonova lestvica pomaga napovedati verjetnost invazije kapsule, invazije semenskih mehurčkov ali širjenja bezgavk. Gleasonova lestvica, klinični stadij in PSA skupaj (z uporabo tabel ali nomogramov) napovedujejo patološki stadij in prognozo bolje kot kateri koli od njih posebej.

Koncentracije kisle fosfataze in PSA se po zdravljenju zmanjšajo in povečajo z recidivom, vendar je PSA najobčutljivejši označevalec napredovanja bolezni in odziva na zdravljenje.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Zdravljenje rak prostate (rak prostate)

Zdravljenje je določeno glede na koncentracijo PSA, diferenciacijo in obseg tumorja, starost bolnika, komorbidnosti in pričakovano življenjsko dobo.

Večina bolnikov, ne glede na starost, ima raje kurativno zdravljenje. Vendar pa je opazovanje lahko primerno za asimptomatske bolnike, starejše od 70 let, z lokaliziranim rakom prostate, zlasti če je dobro ali zmerno diferenciran, majhnega obsega ali ima hude komorbidnosti. Ti bolniki imajo večje tveganje za smrt zaradi drugih vzrokov kot zaradi raka prostate. Ta pristop zahteva periodične digitalne rektalne preglede, merjenje PSA in spremljanje simptomov. Če se simptomi poslabšajo, je potrebno zdravljenje. Pri starejših moških opazovanje povzroči enako celokupno preživetje kot prostatektomija; vendar imajo bolniki, zdravljeni s kirurškim posegom, bistveno manjše tveganje za oddaljene metastaze in umrljivost, povezano z boleznijo.

Radikalna prostatektomija (odstranitev prostate z adneksalnimi strukturami in regionalnimi bezgavkami) je verjetno najboljša za bolnike, mlajše od 70 let, če je tumor omejen na prostato. Prostatektomija je primerna tudi za nekatere starejše bolnike, pri čemer je treba upoštevati pričakovano življenjsko dobo, komorbidnosti ter anestetična in kirurška tveganja. Zapleti vključujejo urinsko inkontinenco (približno 5–10 %), sklerozo vratu mehurja ali strikturo sečnice (približno 7–20 %), erektilno disfunkcijo (približno 30–100 %, zelo se razlikuje glede na starost in trenutno funkcijo) in fekalno inkontinenco (12 %). Resni zapleti se pojavijo v več kot 25 % primerov, pogosteje pri starejših bolnikih. Radikalna prostatektomija, ki ohranja pleksus, zmanjša pojavnost erektilne disfunkcije, vendar ni vedno izvedljiva, odvisno od stadija in lokacije tumorja.

Kriokirurgija (uničenje celic raka prostate z zamrzovanjem s kriosondami in nato odtajanjem) je bila manj raziskana; dolgoročni izidi niso znani. Neželeni učinki vključujejo obstrukcijo mehurja, urinsko inkontinenco, erektilno disfunkcijo in bolečine ali poškodbe danke.

Izidi radioterapije in prostatektomije so lahko primerljivi, zlasti pri bolnikih z nizkimi koncentracijami PSA pred zdravljenjem. Standardna zunanja radioterapija običajno odda 70 Gy v 7 tednih. Konformna 3D ali intenzivnostno modulirana radioterapija varno odda odmerke, ki se približujejo 80 Gy, v prostato. Podatki kažejo, da je verjetnost lokalnih učinkov večja, zlasti pri bolnikih z visokim tveganjem. Pri večini bolnikov se erektilna funkcija nekoliko zmanjša v vsaj 40 % primerov. Drugi neželeni učinki vključujejo radiacijski proktitis, cistitis, drisko, utrujenost in morebitno strikturo sečnice, zlasti pri bolnikih z anamnezo transuretralne resekcije prostate.

Ni znano, ali lahko brahiterapija (vsaditev radioaktivnih virov) doseže enakovredne rezultate. Zdi se, da so rezultati primerljivi pri bolnikih z nizkimi vrednostmi PSA in dobro diferenciranimi lokaliziranimi tumorji. Brahiterapija prav tako zmanjša erektilno funkcijo, čeprav je ta učinek lahko zakasnjen. Poleg tega so bolniki lahko bolj občutljivi na zaviralce fosfodiesteraze-5 (PDE5) kot po resekciji ali poškodbi nevrovaskularnih snopov med operacijo. Povečana pogostost uriniranja, nujnost in redkeje zadrževanje urina so pogosti, vendar se sčasoma običajno izboljšajo. Drugi neželeni učinki vključujejo povečano peristaltiko; nujnost odvajanja blata, rektalno krvavitev ali razjede ter prostatno-rektalne fistule.

Pri večjih in manj diferenciranih tumorjih, zlasti tistih z Gleasonovo lestvico 8–10 in PSA > 10 ng/ml, je treba oceniti medenične bezgavke. Preiskava običajno vključuje CT ali MRI, sumljive bezgavke pa je mogoče dodatno oceniti z igelno biopsijo. Če se pred operacijo odkrijejo medenične metastaze, se radikalna prostatektomija običajno ne izvede.

Za kratkotrajno paliativno zdravljenje se lahko uporabi eno ali več zdravil, vključno z antiandrogeni, kemoterapevtskimi zdravili (npr. mitoksantron, estramustin, taksani), glukokortikoidi in ketokonazolom; docetaksel s prednizolonom je pogosta kombinacija. Lokalna radioterapija je pogosto paliativno zdravljenje za bolnike s kostnimi metastazami.

Pri bolnikih z lokalno napredovalim rakom ali metastazami je lahko učinkovita kastracija – bodisi kirurško z bilateralno orhiektomijo bodisi medicinsko z agonisti luteinizirajočega hormona sproščujočega faktorja (LHRF), kot so levprolid, goserelin in buserelin, z radioterapijo ali brez nje.

Znižanje ravni testosterona v plazmi pri uporabi agonistov LHRH je podobno kot pri bilateralni orhidektomiji. Vse te terapije povzročajo izgubo libida in erektilno disfunkcijo ter lahko povzročijo vroče oblive. Agonisti LHRH lahko začasno zvišajo raven PSA. Nekaterim bolnikom koristi dodatek antiandrogenov (npr. flutamida, bikalutamida, nilutamida, ciproterona), da se doseže popolna blokada androgenov. Največja blokada androgenov se običajno doseže s kombinacijo agonistov luteinizirajočega hormona sproščujočega hormona z antiandrogeni, vendar je učinek le nekoliko večji kot pri uporabi samih agonistov LHRH (ali orhidektomije). Drug pristop je intermitentna blokada androgenov, ki odloži nastanek raka prostate, neodvisnega od androgenov. Popolna deprivacija androgenov se nadaljuje, dokler se raven PSA ne zniža (običajno na nezaznavne ravni), nato pa se zdravljenje prekine. Zdravljenje se ponovno začne, ko se raven PSA zviša. Optimalni režimi zdravljenja in intervali med cikli zdravljenja niso opredeljeni in se v praksi zelo razlikujejo. Pomanjkanje androgenov lahko znatno poslabša kakovost življenja (npr. bolnikovo samozavest, samopodobo, odnos do raka in njegovega zdravljenja) ter pri dolgotrajnem zdravljenju povzroči osteoporozo, anemijo in izgubo mišic. Eksogeni estrogeni se redko uporabljajo, ker povečajo tveganje za srčno-žilne in trombembolične zaplete. Za hormonsko odporen rak prostate ni standardne terapije.

Citotoksična in biološka sredstva (kot so gensko spremenjena cepiva, antisense terapija, monoklonska protitelesa), zaviralci angiogeneze (npr. talidomid, endostatin) in zaviralci matriksnih metaloproteinaz se preučujejo in lahko zagotovijo paliativno delovanje in podaljšajo preživetje, vendar njihova superiornost nad glukokortikoidi ni bila dokazana.

Za nizkomaligne tumorje, ki segajo preko žlezne kapsule, obstaja več protokolov zdravljenja. Kemoterapija z ali brez hormonske terapije se v nekaterih protokolih uporablja pred operacijo, v drugih pa skupaj z radioterapijo. Režimi kemoterapije se razlikujejo glede na center in protokol.

Napoved

Prognoza za večino bolnikov z rakom prostate, zlasti kadar je bolezen lokalizirana ali napredovala, je ugodna. Prognoza za starejše bolnike z rakom prostate se razlikuje od prognoze za starostno primerljive bolnike brez raka prostate. Pri mnogih bolnikih je možen dolgoročen lokalni nadzor nad napredovanjem bolezni in celo ozdravitev. Verjetnost ozdravitve, tudi če je rak lokaliziran, je odvisna od diferenciacije in stadija tumorja. Brez zgodnjega zdravljenja imajo bolniki s slabo diferenciranim rakom slabo prognozo. Nediferencirani rak prostate, ploščatocelični karcinom in duktalni prehodni celični karcinom se slabo odzivajo na konvencionalne nadzorne ukrepe. Metastatski rak je neozdravljiv; povprečno preživetje je 1–3 leta, čeprav nekateri bolniki preživijo več let.

Rak prostate: prognoza bolezni je običajno ugodna, če se rak prostate odkrije zgodaj in se operacija izvede pravočasno.

Prognoza za raka prostate v stadiju I in II je, da je 5-letna stopnja preživetja bolnika po radikalni prostatektomiji 74–85 %, 10-letna stopnja preživetja pa 55–56 %.

Prognoza za raka prostate z uporabo radioterapije je 5-letna stopnja preživetja 72-80 % bolnikov in 10-letna stopnja preživetja 48 %. Žal se rak prostate pogosto odkrije v poznih fazah (stadiji III-IV), zaradi česar je prognoza neugodna zaradi pojava več metastatskih žarišč v drugih organih telesa (5-letno preživetje pri raku prostate v stadiju III je 50 %, v stadiju IV - 20 %).

Na prognozo raka prostate vplivajo tudi starost moškega, prisotnost sočasnih bolezni, raven PSA ploidnosti celic raka prostate v krvnem serumu, ustreznost ukrepov zdravljenja in kakovost spremljanja bolnika.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]