Gonadalna disgeneza

Patologija, ki jo povzročajo kromosomske napake in jo v embrionalnem obdobju spremlja nenormalen razvoj gonad, se imenuje gonadna disgeneza. Motnja se oblikuje v embrionalnem obdobju in jo lahko spremljajo nekatere somatske motnje.

Gonadna disgeneza je kromosomska motnja, pri kateri izguba enega kromosoma X ali njegovega fragmenta povzroči razvoj težav s spolnimi žlezami. Tipična motnja je nepravilna tvorba mod ali jajčnikov. [ 1 ]

Epidemiologija

Najpogostejša odpoved jajčnikov je gonadna disgeneza, ki jo lahko opazimo pri bolnicah z rudimentarnimi jajčniki, zlasti pri bolnicah s Turnerjevim sindromom. Ta patologija je diagnosticirana v približno 1-2 primerih med tri tisoč rojenimi deklicami in je povezana s kromosomsko skupino 45X. Sindrom je pogosto povezan z mozaičnimi tipi - na primer 45X/46XX ali 45X/46XY, pa tudi s kariotipi z nenormalnim kromosomom X (delna delitev enega kraka kromosoma Xdel[Xp-] ali Xdel[Xq-] ali X).

Bolnice z delecijo kratkega kraka kromosoma X imajo fenotipski videz, podoben Turnerjevemu sindromu, vendar so plodne. Delecijo dolgega kraka kromosoma X spremlja normalna telesna zgradba ob ozadju disfunkcije jajčnikov.

Približno 5 % bolnikov s Turnerjevim sindromom ima monosomijo X. Ostali imajo mozaične oblike. Prisotnost gena SRY pomeni povečano tveganje za virilizem in gonadalne neoplazme. Bolniki s Turnerjevim sindromom imajo pogosto disgerminome in gonadoblastome.

V več kot polovici primerov se diagnoza gonadalne disgeneze postavi pri 12 letih ali kasneje, pri 20 % bolnikov pa po 16. letu starosti.

Gonadna disgeneza se najpogosteje diagnosticira pri ljudeh iz vzhodnoevropskih in zahodnoevropskih držav. Incidenca je v Afriki veliko nižja zaradi rasnega, geografskega in okoljskega determinizma.

Vzroki gonadna disgeneza

Vzroki za razvoj gonadalne disgeneze niso povsem razumljeni. To vprašanje še vedno preučujejo genetiki in ginekologi po vsem svetu. Po že znanih informacijah se bolezen lahko razvije po naslednjih mehanizmih:

• Spontana genska motnja, ki se pojavi pod vplivom neugodnih zunanjih ali notranjih dejavnikov.
• Genetske nepravilnosti zaradi okvarjenih dejavnikov pri enem od staršev.

Oglejmo si zgornje razloge podrobneje.

Študija genskih nepravilnosti je bila izvedena z uporabo starševskega biomateriala, ki je dala naslednje rezultate:

• Skoraj 5 % ženskih osebkov ima mutacije v jajčecih. V takih primerih oploditev povzroči genetsko določeno nepravilnost v razvoju genitalij nerojenega otroka, kar se pojavi v 98 % primerov.
• Pri 7–8 % moških obstaja nagnjenost k razvoju genetskih okvar. Tveganje je večje pri moških z astenozoospermijo ali teratozoospermijo: pri 20 % teh bolnikov je prisotna genetska okvara v gametah, plodnost pa je ohranjena.

Disgenezo spolnih žlez, ki jo povzročajo genetske anomalije, lahko spremlja intelektualna invalidnost in to v hudi obliki.

Kar zadeva naključne ali povzročene razvojne okvare, se te pojavljajo najpogosteje in so lahko povezane z dejavniki, kot so:

• Zloraba kajenja med porodom (glavno patološko vlogo igrajo ogljikov monoksid, dušikov oksid in nitrozamini, ki v približno 13-14 % primerov povzročijo pojav motenj pri nerojenem otroku);
• Uporaba pijač, ki vsebujejo alkohol, med nosečnostjo;
• Neugodni okoljski pogoji, izpostavljenost visokim odmerkom ionizirajočih žarkov, kar vodi do nastanka prostih radikalov, ki poškodujejo kromosomska mesta in motijo ravnovesje genskega materiala (to se pojavi v 2-10 % primerov);
• Uživanje živil z nitrati, tako organskimi kot anorganskimi (sadje in zelenjava, tretirana z nitratnimi gnojili za povečanje pridelka);
• Dolgotrajni in/ali hud stres, ki ga spremlja presežek kortikosteroidov in kateholaminov v krvnem obtoku.

Specifičen mehanizem negativnega vpliva neugodnih dejavnikov na razvoj gonadalne disgeneze in drugih embrionalnih patologij ni povsem razumljen.

Dejavniki tveganja

Dejavniki tveganja vključujejo dejavnike, kot so:

• Nezadovoljiva porodniška anamneza, dolgotrajna toksikoza in druge zdravstvene težave bodoče matere;
• Virusne, mikrobne, glivične nalezljive bolezni med nosečnostjo;
• Huda zastrupitev.

Ti dejavniki so pomembni predvsem v prvem trimesečju. Med nastajanjem bodočega otroka se tveganje za disgenezo nekoliko zmanjša in popolnoma izgine do približno 4-5 mesecev nosečnosti. Odkrivanje vpliva takšnih dejavnikov je naloga porodničarja-ginekologa. Preprečevanje neugodnih zapletov je treba izvajati v obdobju načrtovanja zanositve, s sodelovanjem genetika.

Patogeneza

Oblikovanje patologije gonadalne disgeneze se začne v fazi embriogeneze, glavne spolne značilnosti pa se oblikujejo do 5. do 6. tedna nosečnosti. Skozi celotno obdobje prvega trimesečja obstaja tveganje za fenotipske nepravilnosti pri nerojenem otroku.

Za pravilno oblikovanje žlez sta potrebna 2 kromosoma: XX ali XY, glede na jajčnik ali modo. Pojav disgeneze se najpogosteje povezuje z nepravilnostjo na kromosomu X. Diferenciacija žlez se s tem ne konča; lahko se oblikuje več različic bolezni.

Pri gonadni disgenezi so spolne žleze popolnoma razvite, pogosteje ženske, kar služi kot razlika od prave oblike hermafroditizma. Polne gonade so popolnoma odsotne v približno 20 % primerov, kar je povezano z neplodnostjo.

Približno polovica bolnikov ima kariotip 45X, četrtina bolnikov ima mozaicizem brez strukturnih sprememb (46XX/45X), nadaljnja četrtina pa ima strukturne spremembe na kromosomu X, tako z mozaicizmom kot brez njega.

Variacija 45X je posledica izgube kromosoma med gametogenezo pri materi ali očetu ali pa zaradi napačne mitoze med zgodnjo delitvijo oplojene diploidne celice.

Nizka rast in druge somatske nepravilnosti so posledica izgube genskega materiala na kratkem kraku kromosoma X.

Do nastanka gonadnih mas pride, ko se izgubi genski material na dolgem ali kratkem kraku kromosoma X. Pri bolnikih z mozaicizmom ali spremembami kromosoma X se lahko fenotipske nepravilnosti razlikujejo po resnosti.

Patogeneza osteoporoze, ki jo spremlja gonadna disgeneza, ni povsem razumljena. Domnevno je motnja neposredna posledica manjkajočega genskega materiala na kromosomu X, kar povzroči nastanek nepravilne matrice s strani osteoblastov. Podoben osnovni vzrok potrjuje kartiranje kromosoma X. Dodatni dejavniki postanejo hormonske motnje. Raven estrogena, potrebna za puberteto, ni dosežena, rast kortikalne kostne plasti je zavirana, struktura trabekularnega dela je motena. Poleg tega se sistem rastnega hormona - inzulinu podobnega rastnega faktorja v puberteti pri bolnikih ne aktivira.

Simptomi gonadna disgeneza

Simptomatologija bolezni ima svoje razlike, odvisno od vrste gonadalne disgeneze.

Tipično obliko zaznamujejo značilnosti, kot so:

• Majhna rast, v veliki večini primerov ne presega 1,55 m;
• Odsotnost mesečnega cikla, odsotnost pubertete kot take, odsotnost reproduktivne sposobnosti;
• Pojav spontane mesečne krvavitve na ozadju minimalne jajčne rezerve;
• Podcenjena namestitev ušes;
• "Mongolske veke."
• Nerazločevanje barv (barvna slepota);
• Slab razvoj nohtov;
• Aortne spremembe, zoženje aorte.

Pri čisti varianti disgeneze pogosto ni očitnih patoloških sprememb, vendar je prisotna nerazvitost genitalnega in žleznega sistema. Bolniki imajo veliko tveganje za razvoj neoplastičnih patologij genitalnih organov - zlasti disgerminoma, gonadoblastoma, ki nastanejo iz preostalih celičnih struktur embrionalnega obdobja. Tovrstni neoplastični procesi so še posebej agresivni, težko jih je zdraviti in imajo radiorezistentnost, zato so možnosti za ozdravitev majhne. Prvi znak zapletov je virilni sindrom (izpadanje las pri moških, hrapavost glasu itd.).

Mešana oblika gonadalne disgeneze se kaže s simptomi, kot so:

• Zaostajanje v rasti;
• Infantilni spolni organi;
• Pomanjkanje mesečnega cikla;
• Motnje srčno-žilnega sistema (pogosto - srčne napake);
• Motnje konfiguracije prsnega koša (ne pri vseh bolnikih).

Mešana varianta je relativno redka, simptomatologija pa je nespecifična. [ 2 ]

Prvi znaki

Pogosti klinični znaki gonadalne disgeneze so:

• Limfedem stopal, rok, zgornjega dela telesa, vratu pri novorojenčkih;
• Pomanjkanje rasti;
• Čokasta postava;
• Povečane prsi v obliki soda, široko postavljene mlečne žleze (pogosto z uvlečenimi bradavičkami);
• Pozno oblikovanje sekundarnih spolnih značilnosti in začetek menstrualnega cikla;
• Hipoplazija zunanjih genitalij z normalno velikostjo klitorisa;
• Izrazita hipoplazija maternice, podaljšanje in zoženje vagine;
• Kratek vrat, nizka meja rasti dlak;
• Značilen tip obraza ("starost");
• Nerazvitost spodnje čeljusti, ukrivljeno nebo, deformacija zob;
• Hiperpigmentacija vek;
• Spuščanje zgornje veke, strabizem, epikantus;
• Izrazite prečne cervikalne gube;
• Mišično-skeletne bolezni (ukrivljenost hrbtenice, osteoporoza);
• Kardiovaskularne, urogenitalne patologije.

Faze

Spolna diferenciacija je določen vrstni red stopenj in procesov. Kromosomski spol, ki se oblikuje ob oploditvi, določa spolne žleze, ki določajo razvoj fenotipskega spola, v skladu s katerim se oblikuje moški ali ženski urogenitalni sistem. Napake v kateri koli fazi embriogeneze povzročijo motnjo spolne diferenciacije.

V prvi fazi pride do oblikovanja kromosomskega spola. Nato se zarodki do približno 40 dni brejosti razvijajo po istem scenariju z nastankom nediferenciranih spolnih žlez.

V drugi fazi se nediferencirane spolne žleze preoblikujejo v jajčnike ali moda. Nadaljnji fenotipski razvoj spola vodi do oblikovanja moškega in ženskega urogenitalnega sistema. Oblikovanje notranjih genitalij poteka iz Müllerjevega in Wolffovega kanala, ki se nahajata blizu skupaj zgodaj v embrionalnem razvoju. Zunanji spolni organi in sečnica pri različnih spolih nastanejo iz skupnega elementa, urogenitalnega sinusa, genitalnega izrastka, gub in oteklin.

Oblikovanje moškega fenotipa poteka pod vplivom hormonov: snovi, ki zavirajo Müllerjeve kanale, in testosterona, produkta embrionalne testikularne sekrecije. V odsotnosti testisov se fenotipski spol razvije po ženskih linijah.

Obrazci

Znane so štiri vrste gonadalne disgeneze:

• Tipična disgeneza (Shereshevsky-Turnerjev sindrom) je jasna napaka, popolna spolna nerazvitost. Maternica in jajcevodi so nerazviti. Gonade imajo videz tankih povezovalnih pramenov, kar kaže na kariotip 45X. Višina bolnic ne presega 1,5 metra, obstajajo napake v oblikovanju zobovja, strabizem, "mongolska guba". Postava je čokata, s skrajšanim vratom, prekritim s kožnimi gubami. Značilni so premajhna teža, edem okončin, lobanjska in komolčna deformacija, motnje konfiguracije ušes in prsnega koša, asimetrija in vdolbina bradavic. Opazi se lahko hiperpigmentacija na telesu, štrleče lopatice. Pogosto imajo bolnice motnje srčno-žilnega, mišično-skeletnega in sečilnega sistema. Sekundarne spolne značilnosti so odsotne. Zazna se zmanjšanje ali odsotnost spolnega kromatina. Pri dojenčkih velja "starčev obraz" za značilen znak.
• Blaga disgeneza je posledica genetskega mozaicizma 45X/46XX. Velikost kromosomske napake določa intenzivnost simptomatologije in njeno bližino manifestacijam Shereshevsky-Turnerjevega sindroma. Prevlada pravilnega kromosomskega nabora olajša klinično sliko. Bolniki imajo pogosteje normalno rast, razvoj spolnih značilnosti je možen ob ozadju normalnega mesečnega cikla. Vendar pa je razvoj genitalij nepopoln.
• Čisto gonadalno disgenezo povzroča kariotip 46XX ali 46XY (popolna disgeneza, Swyerjev sindrom) in je značilna po prevladi ženskih značilnosti z evnuhoidno postavo (široke prsi na ozadju zožene medenice). Rast je povprečna ali celo visoka, spolnih razlik ni, vendar je prisotna spolna infantilnost brez izrazitih anatomskih kršitev organov. Reproduktivne žleze se pojavljajo kot vlaknasti trakti s prisotnostjo ustreznih zarodnih celic. Sindrom je pogosto kombiniran s povečanim tveganjem za nastanek tumorjev v spolnih žlezah, zaradi česar se žleze odstranijo. Patologija postane znana šele v puberteti: mlečne žleze so majhne ali imajo videz majhnih tesnil. Opažamo spolno hipoplazijo, majhno izpadanje las. Lahko se pojavi skromen izcedek, podoben menstruaciji.
• Mešana disgeneza je tipična manifestacija hermafroditizma. Obstaja kariotip 45X/46XY, ki ga predstavljata tako moški kot ženski fenotip. Prisotna je defektna sprememba gonosomov z večstopenjsko tvorbo genetskega fenotipa spolnih celic. Ob popolni odsotnosti ali neaktivnosti kromosomov Y in X opazimo nastanek nediferenciranega tkiva gonadnih izrastkov. Patološka simptomatologija se odkrije takoj po rojstvu otroka. Zunanji spolni organi so mešani: na ozadju hipertrofiranega klitorisa so povečane sramne ustnice skrotumskega tipa, med puberteto pa prevladujejo moški znaki (verilnijev sindrom), kot so dlake na obrazu in hrapavost glasu. Mlečne žleze so nerazvite, obstaja hipoplazija maternice in jajcevodov. Patologija je lahko podobna tipični disgenezi, vendar se okvare notranjih organov redko opazijo.

Tako široka paleta oblik disgeneze je posledica negativnega vpliva določenih dejavnikov med oblikovanjem genetskih fenotipskih struktur, ki določajo spolno identiteto ali razvoj žlezne skupine spolnega sistema. Okvarjena gonadna tkiva odmrejo in se preoblikujejo v elemente vezivnega tkiva, ki niso sposobni proizvajati moških zarodnih celic in se razvijati. [ 3 ]

Zapleti in posledice

Motnje rasti skeleta so opažene v več kot 95 % primerov gonadalne disgeneze. Zaostanek v rasti se začne v intrauterinem obdobju, vendar postane najbolj opazen po 10.–12. letu starosti.

Odsotnost pubertetnega razvoja je značilna, čeprav se v primerih mozaične variacije kariotipa včasih opazi delna puberteta, v posameznih primerih pa obstaja možnost neodvisne nosečnosti.

Limfedem okončin, ki se pojavi neposredno pri novorojenčkih, izgine v nekaj dneh ali mesecih. Toda tudi v starejši starosti se lahko oteklina ponovno pojavi pri določenih obremenitvah (tek, hipotermija). To je posledica nepravilnega razvoja limfnega sistema. V hujših primerih je lahko potrebna pomoč kirurga: bolniki se podvržejo angioplastiki.

Pri 30 % bolnikov z disgenezo gonad se srčne napake (pogosteje levostranske) diagnosticirajo zaradi nepravilne tvorbe limfnega sistema. Najpogostejše patologije so koarktacija aorte, bikuspidalna aortna zaklopka, dilatacija korenine. Ob pravočasni diagnozi se pogosto predpiše operacija, da se preprečijo hudi zapleti. V relativno blagih primerih se opazi srčna disfunkcija: zvišan krvni tlak, prolaps mitralne zaklopke.

V slušnih organih se pogosto opazi izguba sluha. Nevrosenzorična ali prevodna izguba sluha se razvije, pogosto v otroštvu in pri odraslih, starejših od 35 let. Težave s sluhom v otroštvu pogosto vodijo do slabega psihomotoričnega razvoja: govorne sposobnosti in inteligenca so oslabljene.

Okvara ledvic je opažena pri približno polovici bolnikov z gonadalno disgenezo. Nepravilna oblika organov, njihovo zlitje, hipoplazija, atipična lokalizacija - vse te napake lahko sčasoma vodijo do visokega krvnega tlaka in prispevajo k nalezljivim boleznim sečil.

Druga pomembna posledica gonadalne disgeneze so psihološke in vedenjske motnje, ki jih izzovejo zunanje in druge značilnosti bolnikov. Pogosto je bolna oseba že v mladosti izolirana od vrstnikov, zaradi česar ima težave s socializacijo. [ 4 ]

Posledice za bolnike z XX-disgenezo spolnih žlez:

• Zaradi oslabljene proizvodnje estrogena se mlečne žleze ne razvijejo, maternica ne deluje in mesečni cikel pred zdravljenjem z estrogenom ni prisoten;
• Progesteron se ne proizvaja, mesečni cikel je nestabilen, dokler se ne začne zdravljenje s progestinom;
• Zaradi nezmožnosti spolnih žlez za proizvodnjo jajčec ženska ne more sama zanositi.

Diagnostika gonadna disgeneza

Diagnostične ukrepe izvaja ginekolog v sodelovanju z medicinskim genetikom: diagnostični postopek običajno ni zelo težaven. Specialisti vizualno ocenijo razvoj mišično-skeletnega sistema, zunanjih spolovil, žleznega sistema in dodatno opravijo genetske teste. Izvedejo ultrazvočni pregled medeničnih organov in ledvic, ocenijo delovanje srca z elektrokardiografijo. Laparoskopski pregled spolnih žlez, biopsija, merjenje ravni kromatina in kakovosti hormonskega ozadja.

V zgodnjem otroštvu se gonadna disgeneza prepozna po prisotnosti limfedema rok in stopal, cervikalnih gub, nizke linije las, prekomernih okcipitalnih kožnih gub, ščitničnih dojk s široko ločenimi bradavičkami in prenizki telesni teži ob rojstvu. Poleg tega imajo bolniki tipično oblikovan obraz z zmanjšano čeljustjo, epikantusom, premajhnimi ali nepravilno oblikovanimi ušesi, povešenimi vekami in tako imenovanimi "ribjimi usti". Eden od dveh bolnikov ima skrajšanje IV metakarpalnih kosti, eden od 4-5 bolnikov pa koarktacijo aorte.

Med sorodnimi motnjami so ledvične malformacije, hiperpigmentacija, hipoplazija nohtov, okvara sluha, avtoimunske patologije in hipotiroidizem.

Do pred nekaj leti so za oceno motenj kromosoma X izvajali teste spolnega kromatina. To so specifične celice Bara, ki so produkt inaktivacije enega od kromosomov X. Bolniki s kromosomskim naborom 45X so bili uvrščeni v serijo s kromatin negativno serijo. Vendar pa je mogoče v isto serijo uvrstiti le polovico bolnikov z disgenezo gonad (posamezniki s kariotipom 45X, izrazitim mozaicizmom in strukturnimi motnjami). Zato je treba za diagnostično natančnost takšno analizo nujno dopolniti s pregledom kariotipa.

Raven folikle stimulirajočega hormona v serumu, ki je v zgodnjem otroštvu povišana, se nato zniža na normalne vrednosti, po 9. letu starosti pa se zviša na vrednosti, značilne za kastrate. Hkrati se zvišajo tudi ravni luteinizirajočega hormona v serumu in znižajo ravni estradiola. Pri približno 2 % bolnic z variacijo 45X in 12 % bolnic z mozaicizmom imajo jajčniki dovolj foliklov za nastanek periodičnih menstrualnih krvavitev. In z minimalnimi lezijami bolnice včasih zanosijo, čeprav je njihovo reproduktivno obdobje običajno kratko.

Instrumentalna diagnostika je najpogosteje predstavljena z radiografijo, ultrazvokom, elektrokardiografijo.

Spremembe na strani hrbtenice je mogoče rentgensko spremljati:

• Premajhno prvo vratno vretence;
• Nenormalnosti telesa vretenc;
• Skolioza.

Nekateri bolniki z gonadalno disgenezo imajo tudi prirojeno displazijo kolkov. V nekaterih primerih so prisotne nepravilnosti rasti zob, ki zahtevajo pomoč ortodonta.

O nastanku osteopenije ali osteoporoze pri ljudeh z disgenezo gonad je kar nekaj informacij. Pri bolnikih je povečana incidenca zlomov kosti, zlasti v zapestju, hrbtenici in vratu stegnenice. Spremembe kostnega aparata se pojavijo že v zgodnjem otroštvu: večinoma je prizadeta kortikalna plast, kar se dogaja ob ozadju počasnih intraosealnih presnovnih procesov. V odrasli dobi se intraosealni metabolizem znatno poveča.

Diferencialna diagnoza

Razlikovati je treba tipično gonadalno disgenezo:

• Iz mešane variante patologije, ko je na eni strani testis, na drugi strani pa gonadna masa;
• Iz čiste variante disgeneze, ko se gonadni trakti na obeh straneh nahajajo v ozadju normalnega kariotipa, ustrezne rasti in primarne amenoreje;
• Iz Noonanovega sindroma, avtosomno dominantne patologije z gubanjem kože na vratu, nizko rastjo, prirojenimi srčnimi napakami, valgusno ukrivljenostjo podlakti in drugimi prirojenimi anomalijami na ozadju normalnih spolnih žlez in kariotipa.

Diagnoza se postavi takoj po rojstvu ali v puberteti, ko se amenoreja odkrije na ozadju prirojenih razvojnih napak.

Noonanov sindrom je patologija s fenotipskimi značilnostmi gonadne disgeneze in normalnega kromosomskega tipa. Sindrom se deduje avtosomno dominantno ali pa se pojavi zaradi izražanja nenormalnega gena, ki se nahaja na dolgem kraku dvanajstega kromosoma.

Značilnosti diferenciacije in diagnoze čiste gonadne disgeneze in Noonanovega sindroma so povzete v naslednji tabeli:

Simptom	Gonadna disgeneza	Noonanov sindrom
Videz	Značilno za gonadno disgenezo.	Spominja na videz pri gonadni disgenezi
Srčne napake	Pretežno leve srčne napake, aortna stenoza	Napake na desni strani srca, stenoza pljučne arterije
Intelektualni razvoj	Pogosteje normalno	Moteno pri skoraj enem od dveh bolnikov
Višina ob rojstvu	Pod normalno	Norma
Končna rast	Pod normalno	Pod normalno vrednostjo pri enem od dveh bolnikov
Gonade	Gonadna disgeneza	Norma
Spol	Ženska	Moški in ženska
Kariotip	Prišlo je do spremembe	Norma

Zdravljenje gonadna disgeneza

V pričakovanem obdobju pubertete se začne nadomestna estrogenska terapija, ki je potrebna za spodbujanje razvoja mlečnih žlez, zunanjih in notranjih spolovil. V prvem letu jemanja estradiola se razvoj mišično-skeletnega sistema približno podvoji, vendar rast v večini primerov ne doseže absolutne norme.

Gonadni tumorji so pri bolnikih z variacijo 45X redki, v nasprotju z bolniki z mozaicizmom kromosoma Y. Glede na to je odstranitev gonadnih mas priporočljiva v vseh primerih virilnega sindroma.

Glavni cilji zdravljenja:

• Povečanje uspešnosti rasti;
• Vzpostavitev redne menstruacije, nastanek sekundarnih spolnih značilnosti;
• Terapija sočasnih patologij, korekcija razvojnih napak;
• Preprečevanje motenj kostnega sistema (zlasti osteoporoze).

Trenutno se za normalizacijo rasti uporablja rekombinantni rastni hormon, pridobljen s tehnologijo rDNA. V naši državi se pogosto uporabljajo zdravila, kot so Norditropin, Genotropin, Humatrop, Saizen, Rastan. Sodobna shema terapije za korekcijo rasti je naslednja: vsak dan zvečer subkutano injicirajte zdravilo v odmerku 0,05 mg na kilogram na dan. Zdravljenje se zaključi, ko je bolnikova kostna starost enaka 15 let, ob ozadju upada rasti do 2 cm na leto. Dolgotrajno zdravljenje, ki spodbuja rast, med puberteto vodi do izboljšane končne rasti. Terapijo spremlja pediatrični endokrinolog, s ponovnim spremljanjem vsakih šest mesecev.

Za čim bolj posnemanje ustreznega spolnega razvoja se predpiše nadomestno zdravljenje z estrogenom. Običajno se razvoj mlečnih žlez začne pri približno 10 letih, po tem pa se začne prvi mesečni odziv. Pred predpisovanjem estrogenske terapije se ocenijo gonadotropni hormoni, da se zagotovi, da spontana puberteta ni mogoča. Če so gonadotropini povišani, se začne estrogenska terapija.

Pri normalnih vrednostih LH in FSH se opravi ultrazvok maternice in okončin. Zdravljenje se izvaja ob upoštevanju od odmerka odvisnega učinka estrogena na zorenje skeleta: nizki odmerki spodbujajo rast skeleta, visoki odmerki pa jo zavirajo. Ugotovljeno je bilo, da nadomestna uporaba estradiola od 12. leta starosti nima negativnega vpliva na končno rast bolnic med zdravljenjem z rastnim hormonom. Dovoljena je uporaba peroralnih pripravkov, transdermalnih sredstev (obližev, gelov itd.). Začetni odmerek je lahko desetina ali osmina odrasle količine estradiola, z nadaljnjim povečanjem v 24 mesecih.

Po dveh letih preklopite na odmerke, enakovredne za dekleta: 2 mg/dan estradiola, 0,1 mg v transdermalni različici, 2,5 mg/mesec estradiol dipropionata v obliki v/m injekcij. Progesteron se priklopi po 2 letih od začetka jemanja estrogena, pred nastopom menstruacije.

Uporaba sintetičnih kontracepcijskih sredstev je nezaželena.

V odrasli dobi se ustrezno delovanje jajčnikov imitira s predpisovanjem nadomestnih estrogenih in progesteronskih pripravkov. Priporočljiva je uporaba konjugiranih ali naravnih estrogenov:

• Premarin v odmerku 0,625-1,25 mg na dan;
• Estrofen v odmerku 2 mg na dan.

Zdravila, ki vsebujejo progesteron, se uporabljajo kot dodatno zdravilo od 15. do 25. dne cikličnega zdravljenja:

• Medroksiprogesteron acetat 5 do 10 mg na dan;
• Norethindron 1-2 mg na dan.

Dovoljeno je predpisati kombinirana zdravila, ki vsebujejo naravne estrogene in gestagene (Divina, Cycloprogynova), po ciklični shemi.

Uporaba sintetičnih zdravil, ki vsebujejo estrogen, ali kontracepcijskih sredstev, ki vsebujejo etinilestradiol, se odsvetuje. Jemanje estrogenov in progestin je treba prenehati pri starosti, ki je pričakovana norma menopavze (od 50. leta starosti), ali pa nadaljevati z jemanjem samo estrogenov, da preprečimo osteoporozo. Za isti namen se profilaktično jemlje kalcij (1000–1200 mg na dan).

Hormonsko nadomestno zdravljenje za gonadalno disgenezo pogosto spremljajo neželeni stranski učinki, kot so:

• Bolečina v predelu prsi;
• Slabost, povečan apetit, bolečine v trebuhu;
• Spremembe v količini cervikalne sluzi;
• Občutek utrujenosti, splošna šibkost;
• Mišični krči v okončinah;
• Povečanje telesne teže, edem;
• Povečano tveganje za trombozo.

Vendar pa je kljub možnim stranskim učinkom uporaba nadomestnih zdravil za gonadalno disgenezo terapevtska nujnost, ki jo podpirajo mednarodni medicinski strokovnjaki. [ 5 ]

Fizioterapevtsko zdravljenje

Fizioterapija ni dokončno zdravljenje za gonadalno disgenezo. Vendar pa to dodatno zdravljenje pomaga izboljšati počutje bolnikov in poveča učinkovitost drugih zdravljenj.

• Akupunkturne točke nei-guan, da-ling, tung-li, meng-men, sony-yiqiao.
• Aeroterapija - zračne kopeli s temperaturo zraka najmanj 18 °C.
• Hidroterapija (obloge, masaže, dežni tuši, iglaste, kontrastne, žajbljeve kopeli).
• Balneoterapija (ogljikov dioksid, biserne, kisikove, radonske, jodobromne kopeli).
• Endonazalna elektroforeza magnezija, litija, broma.

Magnetoterapija na ovratniku je predpisana za pospešitev krvnega obtoka, normalizacijo tlaka v žilah in izboljšanje delovanja hipofizno-hipotalamičnega sistema. Postopki se ponavljajo vsak dan 12-15 dni.

Poleg tega sta predpisana fizikalna terapija in masaža za izboljšanje trofege in prevodnosti živcev ter krepitev mišično-skeletnega sistema. Izvaja se splošna masaža, gnetenje okončin in rastnih con, masaža vratne cone in hrbteničnih mišic.

Zeliščno zdravljenje

Fitoestrogeni so naravne snovi, ki jih vsebujejo različna zelišča in imajo estrogene lastnosti. Glavni viri takšnih naravnih estrogenov so soja in izdelki na osnovi soje. Fitoestrogeni so strukturno podobni estradiolu in se vežejo na estrogenske receptorje.

Druga skupina snovi, uporabnih pri gonadni disgenezi, so fitohormoni. To so sestavine zdravilnih rastlin, ki nimajo estrogenih lastnosti, vendar ugodno vplivajo na kakovost mesečnega cikla. Fitohormoni so prisotni v zeliščih, kot so cimicifuga, malbrozija, rakonticin in tako naprej. Obstaja več farmacevtskih pripravkov, katerih sestava je predstavljena izključno z rastlinskimi sestavinami:

• Climadinon (vsebuje 20 mg izvlečka cimicifuge, jemlje se 1 tableta dvakrat na dan);
• Remens (ki ga predstavlja pet rastlinskih komponent, ki se jemljejo 30 kapljic dvakrat na dan);
• Mastodinon (ki ga predstavljajo izvlečki tsimitsifuge, stebelnega bazilističnega listja, alpske vijolice, grenkega groudannika, pisanega kazanika in tigrove lilije, ki se jemlje 30 kapljic dvakrat na dan).

Med ljudskimi zdravili so še posebej priljubljena naslednja:

• Poparek bele omele pripravimo iz 2 čajnih žličk zdrobljene surovine in 250 ml vrele vode. Pustimo stati štiriindvajset ur pod pokrovom. Nastalo zdravilo vzemite čez dan, razdeljeno na tri dele, po obroku.
• Tinktura pastirske torbice se pripravi iz razmerja 1 dela rastline na 10 delov vodke. Zdravilo se vztraja 14 dni, vzemite 35 kapljic trikrat na dan.
• Poparek aralije mandžurske pripravimo iz 1 čajne žličke zdrobljene surovine rastline in 1 litra vrele vode. Poparek namakamo deset minut, vzemite 1 žlico do petkrat na dan.

Kirurško zdravljenje

Laparoskopija se izvaja za vizualizacijo spolnih žlez in odločitev o potrebi po gonadektomiji.

Gonadektomija se izvede, če se v spolnih žlezah najde nezrelo tkivo. Če je v lobularni ovotestikularni gonadi zrelo tkivo jajčnikov, se izvede ločitev z ohranitvijo jajčne komponente. Tehnična stran kirurškega posega je določena s strukturo spolne žleze. Po potrebi se izvede feminizirajoča plastika.

Vendar pa se kirurgom ni vedno treba odločiti za delno resekcijo ovotestisa na podlagi intraoperativne histološke diagnoze, ohranitve spolno specifičnih žlez in odstranitve nediferenciranih področij gonad. Gonadektomija se veliko pogosteje uporablja zaradi povečanega tveganja za malignost ovotestikularnih gonad. Po statističnih podatkih so maligni procesi v obliki disgerminomov, seminomov in gonadoblastomov diagnosticirani pri skoraj 3 % bolnikov.

Preprečevanje

Ker osnovni vzroki za disgenezo gonad niso bili v celoti pojasnjeni, strokovnjaki še niso razvili jasne sheme za preprečevanje bolezni. Specifične preventive do danes ni. Zdravniki svetujejo upoštevanje naslednjih splošnih pravil:

• Bodoči starši bi se morali vzdržati pitja alkohola, kajenja in še bolj uživanja drog.
• Bodoča mati mora biti pozorna na prehrano. Prednost je treba dati naravni, sveži, hranljivi hrani brez kemičnih dodatkov. Optimalno je, če jedilnik prilagodi specialist za prehrano.
• Potrebno je nameniti dovolj časa telesni aktivnosti (1-2 uri na dan, pri čemer je vključenih vse mišične skupine).
• Med nosečnostjo se je pomembno, da se ženske izogibajo stiku s kemikalijami in sevanjem. Če je poklicna dejavnost povezana z dejavniki tveganja, je treba službo zamenjati še pred načrtovanjem nosečnosti.
• Nosečnica se mora izogibati virusnim, mikrobnim in glivičnim okužbam.
• Če je mogoče, se je treba izogibati stresnim in psihoemocionalnim situacijam.
• Že v fazi načrtovanja nosečnosti morate obiskati genetika, da ocenite verjetnost nepravilnosti ploda.

Napoved

Pravočasna diagnoza, celoten potek raziskav z nadaljnjim zdravniškim nadzorom, celovito zdravljenje z vsemi razpoložljivimi in priporočenimi zdravili omogočajo bolnikom z disgenezo gonad, da živijo skoraj polno in aktivno življenje, brez kakršnih koli domačih, psiholoških in socialnih težav.

Splošna prognoza za življenje velja za zadovoljivo, če bolnik nima hudih kardiovaskularnih malformacij.

Rast bolnikov je, tudi pri zdravljenju z rastnim hormonom, pogosto krajša od povprečja populacije. Pričakovana življenjska doba je lahko tudi krajša, vendar se z rednim zdravniškim nadzorom in preventivnimi ukrepi pričakovana življenjska doba znatno podaljša.

Na kakovost napovedi neposredno vplivajo:

• Čas začetka zdravljenja;
• Ustreznost odmerkov hormonskega nadomestnega zdravljenja;
• Pravilna izbira zdravil;
• Upoštevanje priporočil zdravnikov s strani pacientov.

Z zgodnjo rehabilitacijo ima lahko bolnica z gonadalno disgenezo normalno oblikovano maternico, mlečne žleze in menstruacijo. Naravna samostojna nosečnost je redka: priporočajo se tehnologije asistirane reprodukcije.

Uporabljena literatura

Reproduktivna endokrinologija. Vodnik za zdravnike. AV Dreval, 2014

Osnovna in klinična endokrinologija. Knjiga 2 - David Gardner, Dolores Schobeck