Gonadna disgeneza

Patologija, ki jo povzročajo kromosomske napake, ki jo spremlja nenormalen razvoj gonad v embrionalnem obdobju, se imenuje gonadna disgeneza. Motnja se oblikuje v embrionalnem obdobju in jo lahko spremljajo določene somatske motnje.

Gonadna disgeneza je kromosomska motnja, ki vključuje izgubo enega kromosoma X ali njegovega fragmenta, kar povzroči razvoj težav s spolnimi žlezami. Značilna motnja je nepravilna tvorba testisov ali jajčnikov.[1]

Epidemiologija

Najpogostejša okvara kapacitete jajčnikov je disgeneza gonad, ki jo lahko opazimo pri bolnicah z rudimentarnimi jajčniki, zlasti pri bolnicah s Turnerjevim sindromom. Ta patologija je diagnosticirana v približno 1-2 primerih med tri tisoč rojenimi deklicami, kar je povezano s kromosomsko skupino 45X. Sindrom je pogosto povezan z mozaičnimi vrstami - na primer 45X/46XX ali 45X/46XY, pa tudi s kariotipi z nenormalnim kromosomom X (delna delitev enega kraka Xdel[Xp-] ali Xdel[Xq-] ali kromosom X).

Bolniki z delecijo kratkega kraka kromosoma X imajo fenotipski videz podoben Turnerjevemu sindromu, vendar so plodni. Izbris dolge roke kromosoma X spremlja normalna telesna struktura v ozadju disfunkcije jajčnikov.

Približno 5% bolnikov z diagnozo Turnerjevega sindroma ima monosomijo X. Ostali imajo mozaične oblike. Prisotnost gena SRY pomeni povečano tveganje za virizem in gonadne neoplazme. Bolniki s Turnerjevim sindromom imajo pogosto disgerminome in gonadoblastome.

V več kot polovici primerov se diagnoza gonadne disgeneze postavi pri starosti 12 let ali kasneje, pri 20 % bolnikov pa po 16. Letu starosti.

Gonadno disgenezo najpogosteje diagnosticirajo ljudje iz vzhodnoevropskih in zahodnoevropskih držav. Pojavnost je v Afriki veliko manjša zaradi določene rasne, geografske in okoljske determiniranosti.

Vzroki Gonadna disgeneza

Razlogi za razvoj gonadne disgeneze niso popolnoma razumljeni. To vprašanje še vedno preučujejo genetiki in ginekologi po vsem svetu. Po že znanih informacijah se lahko bolezen razvije s takimi mehanizmi:

• Spontana genska motnja, ki se pojavi pod vplivom neugodnih zunanjih ali notranjih dejavnikov.
• Genetska nenormalnost zaradi okvarjenih dejavnikov s strani enega od staršev.

Oglejmo si zgornje razloge podrobneje.

Študija genskih nenormalnosti je bila izvedena z uporabo biomateriala staršev, kar je dalo naslednje rezultate:

• Skoraj 5% samic ima mutacije v jajčecih. V takšnih situacijah oploditev povzroči genetsko pogojeno nepravilnost v razvoju genitalij bodočega otroka, kar se pojavi v 98% primerov.
• Pri 7-8% moških je nagnjenost k razvoju genetskih okvar. Tveganje je večje pri moških z astenozoospermijo ali teratozoospermijo: pri 20 % teh bolnikov gre za genetsko okvaro gameta, medtem ko je plodnost ohranjena.

Disgenezo spolnih žlez, ki jo povzročajo genetske anomalije, lahko spremlja motnja v duševnem razvoju in v hudi obliki.

Kar zadeva naključne ali povzročene razvojne okvare, se te pojavljajo najpogosteje in so lahko povezane z dejavniki, kot so ti:

• Zloraba kajenja med nosečnostjo (glavno patološko vlogo igrajo ogljikov monoksid, dušikov oksid in nitrozamini, ki v približno 13-14% primerov povzročijo pojav motenj pri bodočem otroku);
• uporaba pijač, ki vsebujejo alkohol, med nosečnostjo;
• neugodne okoljske razmere, izpostavljenost visokim odmerkom ionizirajočih žarkov, kar povzroči nastanek prostih radikalov, ki poškodujejo kromosomska mesta in porušijo ravnovesje genetskega materiala (to se zgodi v 2-10% primerov);
• Uživanje živil z nitrati, tako organskimi kot anorganskimi (sadje in zelenjava, obdelana z nitratnimi gnojili za povečanje pridelka);
• Dolgotrajen in/ali močan stres, ki ga spremlja presežek kortikosteroidov in kateholaminov v krvnem obtoku.

Poseben mehanizem negativnega vpliva neugodnih dejavnikov na razvoj disgeneze gonad in drugih embrionalnih patologij ni popolnoma razumljen.

Dejavniki tveganja

Dejavniki tveganja vključujejo dejavnike, kot so:

• nezadovoljiva porodniška zgodovina, dolgotrajna toksikoza in druge zdravstvene težave bodoče matere;
• virusne, mikrobne, glivične nalezljive bolezni v obdobju gestacije;
• huda zastrupitev.

Ti dejavniki so pomembni predvsem v prvem trimesečju. Med nastankom bodočega otroka se tveganje za disgenezo nekoliko zmanjša in popolnoma izgine do približno 4-5 mesecev nosečnosti. Zaznati vpliv takih dejavnikov - naloga porodničarja-ginekologa. Preprečevanje neželenih zapletov je treba izvajati v obdobju načrtovanja spočetja z vključitvijo genetika.

Patogeneza

Oblikovanje patologije gonadne disgeneze se začne v fazi embriogeneze, glavne spolne značilnosti pa končajo nastanek do 5-6 tednov nosečnosti. Skozi celotno obdobje prvega trimesečja obstajajo tveganja fenotipskih nepravilnosti pri bodočem otroku.

Da se žleze pravilno oblikujejo, sta potrebna 2 kromosoma: XX ali XY, glede na jajčnik ali testis. Pojav disgeneze se najpogosteje identificira z nepravilnostjo kromosoma X. Glandularna diferenciacija se ne konča; lahko nastane več različic bolezni.

Pri disgenezi gonad so spolne žleze popolnoma razvite, pogosteje ženske, kar služi kot razlika od prave oblike hermafroditizma. Polne spolne žleze so v približno 20% primerov popolnoma odsotne, kar je povezano z neplodnostjo.

Približno polovica bolnikov ima kariotip 45X, četrtina bolnikov ima mozaicizem brez strukturnih sprememb (46XX/45X), druga četrtina pa ima strukturne spremembe na kromosomu X, tako z mozaicizmom kot brez njega.

Variacija 45X je posledica izgube kromosoma med gametogenezo pri materi ali očetu ali napačne mitoze med zgodnjo delitvijo oplojene diploidne celice.

Nizka rast in druge somatske nepravilnosti so posledica izgube genetskega materiala na kratkem kraku kromosoma X.

Nastanek gonadnih mas se pojavi, ko se izgubi genetski material na dolgem ali kratkem kraku kromosoma X. Pri bolnikih z mozaicizmom ali spremembami kromosoma X se lahko fenotipske nepravilnosti razlikujejo po resnosti.

Patogeneza osteoporoze, ki spremlja disgenezo gonad, ni popolnoma razumljena. Domnevno je motnja neposredna posledica manjkajočega genetskega materiala na kromosomu X, zaradi česar osteoblasti proizvajajo nepravilno matriko. Podoben osnovni vzrok je potrjen s preslikavo kromosoma X. Dodatni dejavniki postanejo hormonske motnje. Raven estrogena, potrebna za puberteto, ni dosežena, rast kortikalne plasti kosti je zavirana, struktura trabekularnega dela je motena. Poleg tega se pri bolnikih ne aktivira sistem rastnega hormona - inzulinu podoben rastni faktor v puberteti.

Simptomi Gonadna disgeneza

Simptomatologija bolezni ima svoje razlike, odvisno od vrste gonadne disgeneze.

Za tipično obliko so značilne značilnosti, kot so:

• nizka rast, ki v veliki večini primerov ne presega 1,55 m;
• odsotnost mesečnega cikla, odsotnost pubertete kot take, odsotnost reproduktivne sposobnosti;
• Pojav spontane mesečne krvavitve v ozadju minimalne rezerve jajčnikov;
• podcenjena postavitev ušesa;
• "Mongolske veke."
• barvna nerazločnost (barvna slepota);
• slab razvoj nohtov;
• aortne spremembe, zoženje aorte.

Pri čisti različici disgeneze pogosto ni očitnih patoloških sprememb, obstaja pa nerazvitost genitalnega in žleznega sistema. Bolniki imajo visoko tveganje za nastanek neoplastičnih patologij spolnih organov - zlasti disgerminoma, gonadoblastoma, ki nastanejo iz preostalih celičnih struktur embrionalnega obdobja. Tovrstni neoplastični procesi so še posebej agresivni, težko jih je zdraviti, so radiorezistentni, zato so možnosti za ozdravitev majhne. Prvi znak zapletov je virilni sindrom (izpadanje las pri moških, hrapavost glasu itd.).

Mešana oblika gonadne disgeneze se kaže s simptomi, kot so:

• zaostajanje v rasti;
• infantilne genitalije;
• pomanjkanje mesečnega cikla;
• motnje srčno-žilnega sistema (pogosto - srčne napake);
• motnje konfiguracije prsnega koša (ne pri vseh bolnikih).

Mešana različica je relativno redka, simptomatologija pa je nespecifična.[2]

Prvi znaki

Pogosti klinični znaki gonadne disgeneze so:

• Limfedem stopal, rok, zgornjega dela telesa, vratu pri novorojenčkih;
• pomanjkanje rasti;
• čokata zgradba;
• povečane sodčaste prsi, široko postavljene mlečne žleze (pogosto z uvlečenimi bradavicami);
• pozno nastanek sekundarnih spolnih značilnosti in začetek menstrualnega cikla;
• hipoplazija zunanjih genitalij z normalno velikostjo klitorisa;
• izrazita hipoplazija maternice, podaljšanje in zožitev nožnice;
• kratek vrat, nizka meja rasti las;
• značilen tip obraza ("starost");
• nerazvitost mandibule, usločeno nebo, deformacija zob;
• hiperpigmentacija vek;
• povešene zgornje veke, strabizem, epikantus;
• izrazite prečne vratne gube;
• Bolezni mišično-skeletnega sistema (ukrivljenost hrbtenice, osteoporoza);
• kardiovaskularne, urogenitalne patologije.

Faze

Spolna diferenciacija je določen vrstni red stopenj in procesov. Kromosomski spol, ki nastane ob oploditvi, določa gonalni spol, ki določa razvoj fenotipskega spola, po katerem se oblikuje moški ali ženski urogenitalni sistem. Napake na kateri koli stopnji embriogeneze povzročijo motnjo spolne diferenciacije.

V prvi fazi pride do tvorbe kromosomskega spola. Nato se do približno 40. Dni brejosti zarodki razvijajo po istem scenariju s tvorbo nediferenciranih spolnih žlez.

V drugi fazi se nediferencirane spolne žleze spremenijo v jajčnike ali testise. Nadaljnji fenotipski razvoj spola vodi do oblikovanja moškega in ženskega urogenitalnega sistema. Oblikovanje notranjih genitalij poteka iz Müllerjevih in Wolffovih kanalov, ki se nahajajo blizu skupaj zgodaj v embrionalnem razvoju. Zunanje genitalije in sečnice pri različnih spolih so sestavljene iz skupnega elementa, urogenitalnega sinusa, genitalnega tuberkula, gub in oteklin.

Nastanek moškega fenotipa poteka pod vplivom hormonov: snovi, ki zavirajo Müllerjeve kanale in testosterona, produkta izločanja testisov zarodka. V odsotnosti testisov se fenotipski spol razvije po ženski liniji.

Obrazci

Znane so štiri vrste gonadne disgeneze:

• Tipična disgeneza (Shereshevsky-Turnerjev sindrom) je jasna okvara, popolna spolna nerazvitost. Maternični organ in jajcevodi so nerazviti. Gonade so videti kot tanke povezovalne niti, kar kaže na kariotip 45X. Višina bolnikov ne presega 1,5 metra, obstajajo napake pri oblikovanju zobovja, strabizem, "mongolska guba". Postava je čokata, s skrajšanim vratom, prekritim s kožnimi gubami. Značilni so premajhna teža, edem okončin, deformacija lobanje in komolca, kršitve konfiguracije ušes in prsnega koša, asimetrija in depresija bradavic. Opazimo lahko hiperpigmentacijo po telesu, štrleče lopatice. Pogosto imajo bolniki motnje srčno-žilnega, mišično-skeletnega in urinskega aparata. Sekundarne spolne značilnosti so odsotne. Zazna se zmanjšanje ali odsotnost spolnega kromatina. Za dojenčke se "starčev obraz" šteje za značilen znak.
• Blaga disgeneza je posledica genetskega mozaicizma 45X/46XX. Velikost kromosomske napake določa intenzivnost simptomatologije in njeno bližino manifestacijam Shereshevsky-Turnerjevega sindroma. Prevlada pravilne kromosomske garniture olajša klinično sliko. Bolniki imajo pogosteje normalno rast, razvoj spolnih značilnosti je možen v ozadju normalnega mesečnega cikla. Vendar pa je razvoj genitalij nepopoln.
• Čista disgeneza gonad je posledica kariotipa 46XX ali 46XY (popolna disgeneza, Swyerjev sindrom) in je značilna prevlada ženskih značilnosti z evnuhoidno postavo (široke prsi na ozadju zožene medenice). Rast je povprečna ali celo visoka, spolne razlike niso zaznane, vendar obstaja spolna infantilnost brez izrazitih kršitev anatomije organov. Reproduktivne žleze so videti kot fibrozni trakti s prisotnostjo ustreznih zarodnih celic. Sindrom je pogosto kombiniran s povečanim tveganjem za nastanek tumorja v spolnih žlezah, zaradi česar se žleze odstranijo. Patologija postane znana ne prej kot v puberteti: mlečne žleze so majhne ali imajo videz majhnih tesnil. Opažena je spolna hipoplazija, nizka izguba las. Lahko se pojavi redek izcedek, kot je menstruacija.
• Mešana disgenezija je tipična manifestacija hermafroditizma. Obstaja kariotip 45X/46XY, ki ga predstavljata moški in ženski fenotip. Obstaja okvarjena sprememba gonosomov z večplastno tvorbo genskega fenotipa spolnih celic. V popolni odsotnosti ali neaktivnosti Y, X-kromosomov opazimo nastanek nediferenciranega tkiva gonadnih potiskov. Patološka simptomatologija se odkrije takoj po rojstvu otroka. Zunanje genitalije so mešane: na ozadju hipertrofiranega klitorisa so povečane sramne ustnice skrotalne vrste, med puberteto pa prevladujejo moški znaki (verilni sindrom), kot so dlake na obrazu, hrapavost glasu. Prsne žleze so nerazvite, obstaja hipoplazija maternice in jajcevodov. Patologija je lahko podobna tipični disgenezi, vendar redko opazimo okvare notranjih organov.

Tako široka paleta oblik disgeneze je posledica negativnega vpliva nekaterih dejavnikov med nastankom genetskih fenotipskih struktur, ki določajo spolno identiteto ali razvoj žlezne skupine spolnega sistema. Okvarjena gonadna tkiva odmrejo in se preoblikujejo v elemente vezivnega tkiva, ki ne morejo proizvajati moških zarodnih celic in se razvijati.[3]

Zapleti in posledice

Motnje rasti skeleta opazimo v več kot 95% primerov disgeneze gonad. Zastoj v rasti se začne v intrauterinem obdobju, vendar postane najbolj opazen po 10-12 letih.

Značilna je odsotnost pubertetnega razvoja, čeprav je v primerih mozaične variacije kariotipa včasih opažena delna puberteta, v posameznih primerih pa obstaja možnost samostojne nosečnosti.

Limfedem okončin, ki se pojavi neposredno pri novorojenčkih, izgine v nekaj dneh ali mesecih. Toda tudi v starejši starosti se lahko ob določenih obremenitvah (tek, podhladitev) ponovno pojavi oteklina. To je posledica nepravilnega razvoja limfnega sistema. V hujših primerih je morda potrebna pomoč kirurga: bolniki so podvrženi angioplastiki.

Pri 30% bolnikov z disgenezo gonad so diagnosticirane srčne napake (pogosteje levostranske) zaradi nepravilne tvorbe limfnega sistema. Najpogostejše patologije so koarktacija aorte, bikuspidalna aortna zaklopka, dilatacija korena. S pravočasno diagnozo je pogosto predpisana operacija, da se preprečijo hudi zapleti. V razmeroma blagih primerih opazimo srčno disfunkcijo: zvišan krvni tlak, prolaps mitralne zaklopke.

Pogosto opazimo izgubo sluha v slušnih organih. Nevrosenzorna ali prevodna izguba sluha se razvije, pogosto v otroštvu in pri odraslih, starejših od 35 let. Težave s sluhom v otroštvu pogosto vodijo v slab psihomotorični razvoj: govorne sposobnosti in inteligenca so oslabljeni.

Okvara ledvic je opažena pri približno polovici bolnikov z disgenezo gonad. Nepravilna oblika organov, njihova fuzija, hipoplazija, atipična lokalizacija - vse te napake lahko sčasoma povzročijo visok krvni tlak, prispevajo k nalezljivim boleznim sečil.

Druga pomembna posledica disgeneze gonad so psihološke in vedenjske motnje, ki jih povzročajo zunanje in druge lastnosti bolnikov. Pogosto je bolna oseba že v mladosti izolirana od vrstnikov, zaradi česar ima težave pri socializaciji.[4]

Posledice za bolnike z XX-disgenezo spolnih žlez:

• zaradi oslabljene proizvodnje estrogena se dojke ne razvijejo, maternica ne deluje, mesečni cikel je odsoten pred zdravljenjem z estrogenom;
• progesteron se ne proizvaja, mesečni cikel je nestabilen do zdravljenja s progestinom;
• v ozadju nezmožnosti spolnih žlez za proizvodnjo jajčec ženska ne more zanositi sama.

Diagnostika Gonadna disgeneza

Diagnostične ukrepe izvaja ginekolog v sodelovanju z medicinskim genetikom: diagnostični proces običajno ni zelo težaven. Strokovnjaki vizualno ocenijo razvoj mišično-skeletnega sistema, zunanjih genitalij, žleznega sistema in dodatno opravijo genetske teste. Opravite ultrazvočni pregled medeničnih organov in ledvic, ocenite delo srca z elektrokardiografijo. Laparoskopski pregled spolnih žlez, biopsija, merjenje ravni kromatina in kakovosti hormonskega ozadja.

V zgodnjem otroštvu se gonadna disgeneza prepozna po prisotnosti limfedema rok in nog, cervikalnih gub, nizke linije las, prekomernih okcipitalnih kožnih gub, ščitničnih prsi s široko ločenimi bradavicami in premajhne teže ob rojstvu. Poleg tega imajo bolniki tipično oblikovan obraz z zmanjšano čeljustjo, epikantusom, premajhnimi ali nepravilno oblikovanimi ušesi, povešenimi vekami in tako imenovanimi "ribjimi usti". Eden od dveh bolnikov ima skrajšanje IV metakarpalnih kosti in eden od 4-5 bolnikov ima koarktacijo aorte.

Povezane motnje vključujejo malformacije ledvic, hiperpigmentacijo, hipoplazijo nohtov, okvaro sluha, avtoimunske patologije in hipotiroidizem.

Do pred nekaj leti so teste spolnega kromatina izvajali za oceno motnje X-kromosoma. Gre za specifične Bara celice, ki so produkt inaktivacije enega izmed kromosomov X. Bolniki s kromosomskim nizom 45X so bili napoteni v kromatin negativno serijo. Toda le polovico bolnikov z gonadno disgenezo (posamezniki s kariotipom 45X, izrazitim mozaicizmom in strukturnimi motnjami) lahko uvrstimo v isto serijo. Zato je za diagnostično natančnost takšno analizo nujno dopolniti s pregledom kariotipa.

Nivo folikle stimulirajočega hormona v serumu, ki je v zgodnjem otroštvu povišan, se nato zniža na normalne vrednosti in po 9. Letu starosti naraste na vrednosti, značilne za kastrate. Hkrati se povečajo tudi ravni luteinizirajočega hormona v serumu in zmanjšajo ravni estradiola. Pri približno 2 % bolnic z variacijo 45X in 12 % bolnic z mozaicizmom imajo jajčniki dovolj foliklov, da povzročijo občasno menstrualno krvavitev. In z minimalnimi lezijami bolniki včasih zanosijo, čeprav je njihovo reproduktivno obdobje običajno kratko.

Instrumentalno diagnostiko najpogosteje predstavljajo radiografija, ultrazvok, elektrokardiografija.

Spremembe na strani hrbtenice lahko spremljamo radiografsko:

• premajhno prvo vratno vretence;
• nenormalnosti telesa vretenc;
• skolioza.

Nekateri bolniki z disgenezo gonad imajo tudi prirojeno displazijo kolkov. V nekaterih primerih gre za nepravilnosti rasti zob, ki zahtevajo pomoč ortodonta.

O nastanku osteopenije ali osteoporoze pri ljudeh z gonadno disgenezo je kar nekaj informacij. Bolniki imajo povečano pojavnost zlomov kosti, zlasti v zapestju, hrbtenici in vratu stegnenice. Spremembe v kostnem aparatu se pojavijo v zgodnjem otroštvu: večinoma je prizadeta kortikalna plast, ki se pojavi v ozadju počasnih intraosalnih presnovnih procesov. V odrasli dobi se znotrajkostni metabolizem znatno poveča.

Diferencialna diagnoza

Treba je razlikovati med tipično gonadno disgenezo:

• iz mešane različice patologije, ko je na eni strani testis, na drugi strani pa gonadna masa;
• iz čiste različice disgeneze, ko najdemo gonadne poti na obeh straneh v ozadju normalnega kariotipa, ustrezne rasti in primarne amenoreje;
• od Noonanovega sindroma, avtosomno dominantne patologije z gubami kože na vratu, nizke rasti, prirojenih srčnih napak, valgusne ukrivljenosti podlakti in drugih prirojenih anomalij v ozadju normalnih spolnih žlez in kariotipa.

Diagnoza se opravi takoj po rojstvu ali v puberteti, ko se odkrije amenoreja v ozadju prirojenih razvojnih napak.

Noonanov sindrom je patologija s fenotipskimi značilnostmi disgeneze gonad in normalno kromosomsko tipizacijo. Sindrom se deduje po avtosomno dominantnem vzorcu ali se pojavi zaradi izražanja nenormalnega gena, ki se nahaja na dolgem kraku dvanajstega kromosoma.

Značilnosti diferenciacije in diagnoze čiste gonadne disgeneze in Noonanovega sindroma so povzete v naslednji tabeli:

Simptom	Gonadna disgeneza	Noonanov sindrom
Videz	Značilno za gonadno disgenezo.	Spominja na videz pri disgenezi gonad
Srčne napake	Pretežno levostranske srčne napake, aortna stenoza	Desnostranske srčne napake, stenoza pljučne arterije
Intelektualni razvoj	Pogosteje normalno	Moteno pri skoraj enem od dveh bolnikov
Višina rojstva	Pod normalno	Norma
Končna rast	Pod normalno	Pod normalno vrednostjo pri enem od dveh bolnikov
Gonade	Gonadna disgeneza	Norma
Spol	ženska	Moški in ženski
Kariotip	Prišlo je do spremembe	Norma

Zdravljenje Gonadna disgeneza

V pričakovanem obdobju pubertete začnemo z nadomestno estrogensko terapijo, ki je potrebna za spodbujanje razvoja mlečnih žlez, zunanjih in notranjih genitalij. V prvem letu uporabe estradiola se razvoj mišično-skeletnega sistema približno podvoji, vendar rast v večini primerov ne doseže absolutne norme.

Gonadne neoplazme so redke pri bolnikih z variacijo 45X, v nasprotju z bolniki z mozaicizmom Y-kromosoma. Glede na to je odstranitev gonadnih tvorb priporočljiva v vseh primerih virilnega sindroma.

Glavni cilji zdravljenja:

• povečanje uspešnosti rasti;
• namestitev redne menstruacije, nastanek sekundarnih spolnih značilnosti;
• zdravljenje sočasnih patologij, odprava razvojnih napak;
• preprečevanje motenj kostnega sistema (zlasti osteoporoze).

Trenutno se za normalizacijo rasti uporablja rekombinantni rastni hormon, pridobljen s tehnologijo rDNA. V naši državi se pogosto uporabljajo zdravila, kot so Norditropin, Genotropin, Humatrop, Saizen, Rastan. Sodobna shema terapije za korekcijo rasti je naslednja: vsak dan zvečer subkutano injiciramo zdravilo v odmerku 0,05 mg na kilogram na dan. Zdravljenje je končano, ko je bolnikova kostna starost enaka 15 let, ob upoštevanju padca rasti do 2 cm na leto. Dolgotrajno zdravljenje s spodbujanjem rasti med puberteto vodi do izboljšane končne rasti. Terapijo spremlja pediater endokrinolog s ponovnim nadzorom vsakih šest mesecev.

Nadomestno zdravljenje z estrogenom je predpisano, da čim bolj posnema ustrezen spolni razvoj. Običajno se mlečne žleze začnejo razvijati pri približno 10. Letu starosti, po tem se začne prvi mesečni odziv. Preden predpišemo estrogensko terapijo, ocenimo gonadotropne hormone, da zagotovimo, da ni možna spontana puberteta. Če so gonadotropini povišani, začnemo z estrogensko terapijo.

Z normalnimi vrednostmi LH in FSH opravite ultrazvok maternice in dodatkov. Zdravljenje izvajamo ob upoštevanju od odmerka odvisnega učinka estrogena na zorenje skeleta: nizki odmerki spodbujajo rast skeleta, visoki odmerki pa jo zavirajo. Ugotovljeno je bilo, da nadomestna uporaba estradiola od starosti 12 let nima škodljivega učinka na končno rast bolnikov ob zdravljenju z rastnim hormonom. Dovoljena je uporaba peroralnih pripravkov, transdermalnih sredstev (obliži, geli itd.). Začetni odmerek je lahko desetina ali osmina količine estradiola za odrasle, z nadaljnjim povečevanjem v 24 mesecih.

Po dveh letih preidemo na enake odmerke za deklice: 2 mg/dan estradiola, 0,1 mg v transdermalni različici, 2,5 mg/mesec estradiol dipropionata v obliki v/m injekcij. Progesteron je povezan po 2 letih od začetka vnosa estrogena, pred nastopom menstruacije.

Uporaba sintetičnih kontracepcijskih sredstev je nezaželena.

V odrasli dobi se posnemanje ustreznega delovanja jajčnikov izvaja s predpisovanjem nadomestnih estrogenih in progesteronskih pripravkov. Priporočljiva je uporaba konjugiranih ali naravnih estrogenov:

• Premarin v odmerku 0,625-1,25 mg na dan;
• Estrofen v odmerku 2 mg na dan.

Zdravila, ki vsebujejo progesteron, se uporabljajo kot dodatek, od 15. Do 25. Dne cikličnega zdravljenja:

• Medroksiprogesteron acetat 5 do 10 mg na dan;
• Noretindron 1-2 mg na dan.

Dovoljeno je predpisati kombinirana sredstva, ki vsebujejo naravne estrogene in gestagene (Divina, Cycloprogynova), po ciklični shemi.

Odsvetuje se uporaba sintetičnih zdravil, ki vsebujejo estrogen, ali kontracepcijskih sredstev, ki vsebujejo etinilestradiol. Končajte estrogene in progestine pri starosti pričakovane norme menopavze (od 50. Leta) ali nadaljujte z jemanjem samo estrogenov, da preprečite osteoporozo. Za isti namen se profilaktično jemlje kalcij (1000-1200 mg na dan).

Hormonsko nadomestno zdravljenje disgeneze gonade pogosto spremljajo neželeni stranski učinki, kot so:

• bolečine v predelu prsi;
• slabost, povečan apetit, bolečine v trebuhu;
• spremembe v količini cervikalne sluzi;
• občutek utrujenosti, splošna šibkost;
• mišični krči v okončinah;
• povečanje telesne mase, edem;
• povečano tveganje za trombozo.

Kljub možnim stranskim učinkom pa je uporaba nadomestnih zdravil za gonadno disgenezo terapevtska nuja, ki jo podpirajo mednarodni medicinski strokovnjaki.[5]

Fizioterapevtsko zdravljenje

Fizikalna terapija ni dokončno zdravljenje disgeneze gonad. Vendar pa to dodatno zdravljenje pomaga izboljšati dobro počutje bolnikov in poveča učinkovitost drugih zdravljenj.

• Akupunkturne točke nei-guan, da-ling, tung-li, meng-men, sony-yiqiao.
• Aeroterapija - zračne kopeli s temperaturo zraka najmanj 18 ° C.
• Hidroterapija (oblivanje, drgnjenje, deževne prhe, iglavci, kontrastne, žajbljeve kopeli).
• Balneoterapija (ogljikov dioksid, biserne, kisikove, radonske, jodobromne kopeli).
• Endonazalna elektroforeza magnezija, litija, broma.

Magnetoterapija na območju ovratnika je predpisana za pospešitev krvnega obtoka, normalizacijo tlaka v posodah, izboljšanje delovanja hipofizno-hipotalamusnega sistema. Postopki se ponavljajo vsak dan 12-15 dni.

Poleg tega so predpisani fizioterapija in masaža za izboljšanje trofike in prevodnosti živcev, krepitev mišično-skeletnega sistema. Izvaja se splošna masaža, gnetenje okončin in rastnih con, masaža ovratnice in hrbteničnih mišic.

Zdravljenje z zelišči

Fitoestrogeni so naravne snovi, ki jih vsebujejo različna zelišča in imajo estrogene lastnosti. Glavni viri takih naravnih estrogenov so soja in izdelki na osnovi soje. Fitoestrogeni so strukturno podobni estradiolu in se vežejo na estrogenske receptorje.

Druga skupina snovi, ki so koristne pri disgenezi gonad, so fitohormoni. To so sestavine zdravilnih rastlin, ki nimajo estrogenske sposobnosti, vendar ugodno vplivajo na kakovost mesečnega cikla. Fitohormoni so prisotni v takih zeliščih, kot so cimicifuga, malbrosia, raconticin in tako naprej. Obstaja več lekarniških pripravkov, katerih sestavo predstavljajo izključno rastlinske sestavine:

• Climadinon (vsebuje 20 mg izvlečka cimicifuge, vzame se 1 tableta dvakrat na dan);
• Remens (predstavljen s petimi rastlinskimi komponentami, vzetih 30 kapljic dvakrat na dan);
• Mastodinon (predstavljajo ga izvlečki cimitsifuge, stebelnega basilistnikovidnyi, alpske vijolice, groudannika grenkega, casatnika pestrega, tigrove lilije in se jemlje 30 kapljic dvakrat na dan).

Med ljudskimi zdravili so še posebej priljubljena naslednja:

• Infuzijo bele omele pripravimo iz 2 žličk. Zdrobljene surovine in 250 ml vrele vode. Vztrajati pod pokrovom štiriindvajset ur. Dobljeno zdravilo vzemite čez dan, razdeljeno na tri dele, po obroku.
• Tinktura pastirske torbice je pripravljena iz razmerja 1 del rastline na 10 delov vodke. Zdravilo vztraja 14 dni, vzemite 35 kapljic trikrat na dan.
• Infuzijo Aralia Manchurian pripravimo iz 1 žličke. Zdrobljene surovine rastline in 1 liter vrele vode. Infuzijo infundiramo deset minut, vzemite 1 žlico. L. Do petkrat na dan dnevno.

Kirurško zdravljenje

Laparoskopija se izvaja za vizualizacijo spolnih žlez in odločitev o potrebi po gonadektomiji.

Gonadektomijo izvedemo, če v spolnih žlezah najdemo nezrelo tkivo. Če je v lobularni ovotestikularni gonadi zrelo jajčno tkivo, se izvede separacija z ohranitvijo jajčne komponente. Tehnična stran kirurškega posega je odvisna od strukture spolne žleze. Po potrebi se izvede feminizirajoča plastika.

Vendar pa kirurgom ni treba vedno izbrati delne resekcije ovotestisa na podlagi intraoperativne histološke diagnoze, ohranitve spolno specifičnih žlez in odstranitve nediferenciranih področij spolnih žlez. Gonadektomija se veliko pogosteje zateče zaradi povečanega tveganja za malignost ovotestikularnih gonad. Po statističnih podatkih so maligni procesi v obliki disgerminomov, seminomov, gonadoblastomov diagnosticirani pri skoraj 3% bolnikov.

Preprečevanje

Ker osnovni vzroki za disgenezo gonade niso povsem pojasnjeni, strokovnjaki še niso razvili jasne sheme za preprečevanje bolezni. Posebna preventiva do danes ne obstaja. Zdravniki svetujejo, da upoštevate naslednja splošna pravila:

• Bodoči starši naj se vzdržijo pitja alkohola, kajenja in še bolj uživanja drog.
• Bodoča mati mora biti pozorna na prehrano. Treba je dati prednost naravni, sveži, hranljivi hrani, brez kemičnih dodatkov. Optimalno, če bo meni prilagodil specialist za prehrano.
• Dovolj časa je treba posvetiti telesni aktivnosti (1-2 uri na dan, pri čemer so vključene vse mišične skupine).
• Med nosečnostjo je pomembno, da se ženske izogibajo stiku s kemikalijami in sevanjem. Če je poklicna dejavnost povezana z dejavniki tveganja, je treba službo zamenjati še pred načrtovanjem nosečnosti.
• Nosečnica naj se izogiba virusnim, mikrobnim in glivičnim okužbam.
• Če je mogoče, se je treba izogibati stresnim in psiho-čustvenim situacijam.
• Tudi v fazi načrtovanja nosečnosti morate obiskati genetika, da ocenite verjetnost nepravilnosti ploda.

Napoved

Pravočasna diagnoza, popoln potek raziskav z naknadnim zdravniškim nadzorom, celovito zdravljenje z vsemi razpoložljivimi in priporočenimi zdravili omogoča bolnikom z disgenezo gonade skoraj polno in aktivno življenje brez kakršnih koli domačih, psihičnih in socialnih težav.

Celotna življenjska prognoza se šteje za zadovoljivo, če bolnik nima hudih srčno-žilnih malformacij.

Rast bolnikov je tudi ob zdravljenju z rastnim hormonom pogosto krajša od povprečja populacije. Pričakovana življenjska doba je lahko tudi krajša, vendar se z rednim zdravniškim nadzorom in preventivnimi ukrepi življenjska doba znatno podaljša.

Na kakovost napovedi neposredno vpliva:

• čas začetka zdravljenja;
• Ustreznost odmerkov hormonskega nadomestnega zdravljenja;
• pravilna izbira zdravil;
• Skladnost bolnikov s priporočili zdravnikov.

Z zgodnjo rehabilitacijo ima lahko bolnica z disgenezo gonad normalno oblikovano maternico, dojke in menstruacijo. Naravna samostojna nosečnost je redka: priporočljive so tehnologije asistirane reprodukcije.

Uporabljena literatura

Reproduktivna endokrinologija. Priročnik za zdravnike. AV Dreval, 2014

Izhodiščna in klinična endokrinologija. 2. Knjiga - David Gardner, Dolores Schobeck