Sepsa - Vzroki in patogeneza

Vzroki za sepso

Glavni patogeni pri bolnikih s sepso so visoko virulentne gramnegativne in anaerobne bakterije, redkeje pa grampozitivna flora.

Najpogosteje izolirane bakterije pri sepsi so E. coli, S. aureus, S. pneumoniae in obvezni anaerobi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogeneza sepse

Po uvedbi izrazov in konceptov, ki jih je na Konsenzusni konferenci leta 1991 predlagal R. Bon s soavtorji, v klinično prakso se je začela nova faza v preučevanju sepse, njene patogeneze, načel diagnoze in zdravljenja. Določen je bil enoten sklop izrazov in konceptov, osredotočenih na klinične znake. Na podlagi njih so se oblikovale dokaj dokončne predstave o patogenezi generaliziranih vnetnih reakcij. Vodilni koncepti so postali "vnetje", "okužba", "sepsa".

Razvoj sindroma sistemskega vnetnega odziva je povezan z motnjo (prebojem) funkcije lokalnega vnetnega roba in vstopom provnetnih citokinov in vnetnih mediatorjev v sistemski krvni obtok. Klinična slika, ki ustreza tem mehanizmom, je precej tipična (temperaturna reakcija, levkocitoza (levkopenija ali premik levkocitne formule v levo), tahikardija in tahipneja). Takšni simptomi so podobni simptomom, ki so pri večini bolnikov značilni za hiperergično vrsto sepse. Režimi zdravljenja, razviti na podlagi eksperimentalnih rezultatov, praviloma dajejo zelo dobre rezultate v predklinični fazi testiranja. Hkrati je mogoče najti ogromno število publikacij o neuspehih, ki so se zgodili na videz odličnim zdravilom (na primer monoklonskim protitelesom proti citokinom) med kliničnimi fazami testiranja. Vse to vodi do zaključka, da hiperergična reakcija ni edini način za izvajanje sistemskega vnetja.

Do sedaj je znanih kar nekaj skupin mediatorjev, ki opravljajo funkcijo spodbujanja vnetnega procesa in protivnetne zaščite. V tabeli 23-2 so predstavljene nekatere od njih.

Hipoteza R. Bona in sodelavcev (1997) o vzorcih razvoja septičnega procesa, ki je trenutno sprejeta kot vodilna, temelji na rezultatih študij, ki potrjujejo, da aktivacija kemoatraktantov in provnetnih citokinov kot induktorjev vnetja spodbuja sproščanje protiučinkov - protivnetnih citokinov, katerih glavna funkcija je zmanjšanje resnosti vnetnega odziva.

Ta proces, ki sledi takoj po aktivaciji vnetnih induktorjev, se imenuje "protivnetna kompenzacijska reakcija", v originalni transkripciji - "sindrom kompenzacijskega protivnetnega odziva (CARS)". Glede na resnost lahko protivnetna kompenzacijska reakcija ne le doseže raven provnetne reakcije, temveč jo tudi preseže. Žal je skoraj nemogoče odkriti očitne klinične znake določene stopnje aktivnosti teh sistemov. To je še posebej težko storiti v zgodnjih fazah procesa zaradi nenehnih nevrohumoralnih posledic "eksplozije provnetnega mediatorja" s tipičnimi znaki sistemske vnetne reakcije telesa. Predlaga se, da se to stanje imenuje sindrom mešane antagonistične reakcije, v originalni transkripciji - "sindrom mešanega antagonističnega odziva (MARS)".

Odsotnost očitnih kliničnih znakov je argument skeptikov, ko postavljajo vprašanje o smiselnosti izolacije takšne reakcije. Vendar pa so izvedene študije dinamike aktivnosti nekaterih provnetnih in protivnetnih citokinov na površini monocitov, ki krožijo v periferni krvi, omogočile ugotovitev močnega povečanja aktivnosti IL-4 ob zmanjšani aktivnosti interferona-γ in IL-2. Pokazalo se je, da so lahko pomembna merila protivnetne kompenzacijske reakcije, dostopna za laboratorijsko določanje: zmanjšanje ravni izražanja HLA-DR na površini monocitov na 30 % in manj, pa tudi zmanjšanje sposobnosti makrofagov za sintezo provnetnih citokinov TNF-α in IL-6.

Na podlagi tega so trenutno kot diagnostični kriteriji predlagani naslednji:

• za sindrom protivnetne kompenzacijske reakcije - zmanjšanje ravni izražanja HLA-DR na površini monocitov na 30 % in manj, kot tudi zmanjšanje sposobnosti sinteze provnetnih citokinov TNF-a in IL-6;
• za sindrom mešane antagonistične reakcije - klinični znaki sistemske vnetne reakcije pri bolnikih z imunološkimi kriteriji za sindrom protivnetne kompenzacijske reakcije.

Znano je, da je pri določanju prosto krožečih citokinov verjetnost napake tako velika (brez upoštevanja citokinov na celični površini), da tega merila ni mogoče uporabiti kot diagnostičnega merila za sindrom protivnetne kompenzacijske reakcije.

Pri ocenjevanju kliničnega poteka septičnega procesa lahko ločimo štiri skupine bolnikov:

1. Bolniki s hudimi poškodbami, opeklinami, gnojnimi boleznimi, ki nimajo kliničnih znakov sindroma sistemskega vnetnega odziva in resnost osnovne patologije določa potek bolezni in prognozo.
2. Bolniki s sepso ali hudimi boleznimi (travmami), ki razvijejo zmeren sindrom sistemskega vnetnega odziva, doživljajo disfunkcijo enega ali dveh organov, ki si z ustrezno terapijo dokaj hitro opomorejo.
3. Bolniki, ki hitro razvijejo hudo obliko sindroma sistemskega vnetnega odziva, ki je huda sepsa ali septični šok. Smrtnost v tej skupini bolnikov je najvišja.
4. Bolniki, pri katerih vnetni odziv na primarno poškodbo ni tako izrazit, vendar odpoved organov napreduje v nekaj dneh po pojavu znakov infekcijskega procesa (takšna dinamika vnetnega procesa, ki ima obliko dveh vrhov (dvojni zadetek), se imenuje "dvogrbasta krivulja"). Tudi umrljivost v tej skupini bolnikov je precej visoka.

Vsak zdravnik, ki ima izkušnje z delom s pacienti s hudimi oblikami kirurške okužbe, lahko to idejo o vrstah sepse šteje za upravičeno. Vsaka od teh različic infekcijskega procesa je v klinični praksi precej pogosta. Vendar pa je mogoče tako pomembne razlike v kliničnem poteku sepse pojasniti z aktivnostjo provnetnih mediatorjev? Odgovor na to vprašanje daje hipoteza o patogenezi septičnega procesa, ki jo je predlagal R. Bon in sodelavci. V skladu z njo ločimo pet faz sepse:

1. Lokalna reakcija na poškodbo ali okužbo. Primarna mehanska poškodba vodi do aktivacije provnetnih mediatorjev, ki se razlikujejo po večkratnih prekrivajočih se učinkih medsebojne interakcije. Glavni biološki pomen takšnega odziva je objektivna določitev obsega lezije, njene lokalne omejitve in ustvarjanje pogojev za poznejši ugoden izid.

Biološki pomen protivnetnega odziva, ki se razvije kmalu po začetku kompenzacijske aktivacije, je v zagotavljanju mehanizmov za omejevanje vnetja, tako da je vnetna reakcija konstruktivna in ne destruktivna. Protivnetni mediatorji vključujejo IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, topni receptor TNF-a, antagonist receptorja IL-1 in druge snovi. Zmanjšujejo izražanje monocitnega glavnega kompleksa histokompatibilnosti razreda II, ustavljajo aktivnost predstavljanja antigenov in zmanjšujejo sposobnost celic za tvorbo provnetnih citokinov.

2. Primarna sistemska reakcija. V hudih primerih primarne poškodbe v sistemski krvni obtok vstopijo provnetni in kasneje protivnetni mediatorji. Biološki pomen provnetnih mediatorjev, ki vstopijo v sistemski krvni obtok, je mobilizacija obrambnih sistemov telesa ne na lokalni, temveč na sistemski ravni. Treba je opozoriti, da je ta proces del normalnega vnetnega odziva telesa. Provnetni mediatorji zagotavljajo sodelovanje polimorfonuklearnih levkocitov, T- in B-limfocitov, trombocitov in koagulacijskih faktorjev v vnetni kaskadi za lokalizacijo poškodovanih območij. Kompenzacijski protivnetni odziv dokaj hitro zmanjša resnost vnetne reakcije. Motnje organov, ki se pojavijo v tem obdobju zaradi vstopa provnetnih mediatorjev v sistemski krvni obtok, so običajno prehodne in se hitro izravnajo.
3. Masivno sistemsko vnetje. Zmanjšana učinkovitost regulacije provnetnega odziva vodi do izrazite sistemske reakcije, ki se klinično kaže z znaki sindroma sistemskega vnetnega odziva. Naslednje patofiziološke spremembe so lahko osnova za te manifestacije:
   • progresivna endotelijska disfunkcija, ki vodi do povečane mikrovaskularne prepustnosti;
   • staza in agregacija trombocitov, kar vodi do blokade mikrocirkulacije, prerazporeditve pretoka krvi in po ishemiji do postperfuzijskih motenj;
   • aktivacija koagulacijskega sistema;
   • globoka vazodilatacija, transudacija tekočine v medcelični prostor, ki jo spremlja prerazporeditev pretoka krvi in razvoj šoka. Začetna posledica tega je disfunkcija organov, ki se razvije v odpoved organov.
4. Prekomerna imunosupresija. Prekomerna aktivacija protivnetnega sistema ni redka. V domačih publikacijah je znana kot hipoergija ali anergija. V tuji literaturi se to stanje imenuje imunoparaliza ali "okno v imunsko pomanjkljivost". R. Bon in soavtorji so predlagali, da se to stanje imenuje sindrom protivnetne kompenzacijske reakcije, pri čemer je njegov pomen širši od imunoparalize. Prevlada protivnetnih citokinov ne omogoča razvoja pretiranega, patološkega vnetja, pa tudi normalnega vnetnega procesa, ki je potreben za dokončanje procesa rane. Prav ta reakcija telesa je vzrok za dolgotrajne neceljene rane z velikim številom patoloških granulacij. V tem primeru se zdi, da se je proces reparativne regeneracije ustavil.

Izvedena študija izražanja HLA-DR na površini monocitov pri bolnikih, ki so utrpeli hude opekline, je pokazala, da so bili v skupini bolnikov, pri katerih je bila raven izražanja HLA-DR pod 30 % in je bil za zdravljenje uporabljen interferon-γ, doseženi spodbudni rezultati: stanje bolnikov se je znatno izboljšalo, imunološki testi pa so pokazali obnovitev ravni izražanja HLA-DR in sposobnosti monocitov za izražanje TNF-α in IL-6. Pridobljeni podatki kažejo na obnovitev imunološkega ravnovesja med sindromom sistemskega vnetnega odziva in sindromom protivnetnega kompenzacijskega odziva.

5. Imunološka disonanca. Zadnja faza odpovedi več organov se imenuje "faza imunološke disonance". V tem obdobju se lahko pojavita tako progresivno vnetje kot njegovo nasprotno stanje - globok sindrom protivnetne kompenzacijske reakcije.

Odsotnost stabilnega ravnovesja je najbolj značilna značilnost te faze. Opazimo lahko dokaj hitro spremembo vodilnih sindromov (vnetnega in kompenzacijskega) dobesedno v 24 urah, kar kaže na izčrpanost mehanizmov, odgovornih za pariteto teh sistemov. To nedvomno vodi do neravnovesja ne le provnetnih in protivnetnih mehanizmov, temveč tudi povezanih funkcij organov in sistemov telesa.

Po mnenju avtorjev zgornje hipoteze se lahko ravnovesje med provnetnim in protivnetnim sistemom poruši v enem od treh primerov:

• kadar so okužba, huda travma, krvavitev itd. tako močne, da je to povsem dovolj za obsežno posplošitev procesa, sindrom sistemskega vnetnega odziva, odpoved več organov;
• kadar so bolniki zaradi predhodne hude bolezni ali poškodbe že »pripravljeni« na razvoj sindroma sistemskega vnetnega odziva in odpovedi več organov;
• kadar je bolnikovo predhodno (osnovno) stanje tesno povezano s patološko ravnjo citokinov.

Hkrati pa »pripravljenost« na razvoj sindroma sistemskega vnetnega odziva ali odpovedi več organov pomeni, da ima bolnik v času poškodbe, krvavitve, akutnega pankreatitisa itd. že pomembno patološko komponento v svoji »anamnezi« in ga zato ni mogoče šteti za sprva zdravega bolnika.

Če povzamemo razpravo o sodobnih konceptih patogeneze sepse, se je treba vrniti k temeljnim konceptom problema, da bi se izognili pogosto dvoumnim interpretacijam in jasneje opredelili vlogo in mesto vsakega od konceptov v teoretičnem konceptu generaliziranih oblik okužb in v klinični praksi njihovega zdravljenja.

Najprej govorimo o sistemskem vnetnem odzivu. V publikacijah je označen kot sistemski vnetni odziv ali sindrom sistemskega vnetnega odziva. Glede na namene uporabe in kontekst razprave imajo te oznake različne pomene. Sindrom sistemskega vnetnega odziva ali SIRS je presejalna kategorija, ki nam omogoča, da iz populacije izberemo skupino posameznikov, ki imajo tri ali štiri znane znake, ki imajo status definirajočih kriterijev (SIRSIII oziroma SIRSIV). Napačno je poskušati presejalne kriterije dopolniti z različnimi laboratorijskimi, funkcionalnimi ali drugimi kazalniki. Prav tako je napačno soočati dva koncepta, ki sta jih predlagala R. Bon in sodelavci - sindrom sistemskega vnetnega odziva (SIRS) in sindrom kompenzacijskega protivnetnega odziva (CARS). Slednji ima bolj obsežno in kompleksno semantično vsebino. Kot naravna "protutež" ta reakcija nadzoruje prekomerno izražanje sistemskega vnetnega odziva, saj je v svojem globokem bistvu prav tako večfaktorska kot slednji. Ni je mogoče na kratko in jasno izraziti kot sindrom, zato je ne smemo uporabljati kot alternativo sindromu sistemskega vnetnega odziva (SIRS). Sindrom kompenzacijskega protivnetnega odziva (CARS) se kaže posredno, preko povezave z večfaktorskimi mehanizmi sistemskega vnetnega odziva in preko ene od izoliranih faz (oblik) generaliziranega vnetnega odziva telesa na okužbo.

Po avtorjevem konceptu je patogeneza kliničnih manifestacij odvisna od razmerja kaskade provnetnih (za sistemsko vnetno reakcijo) in protivnetnih mediatorjev (za protivnetno kompenzacijsko reakcijo). Oblika klinične manifestacije te večfaktorske interakcije je stopnja izraženosti odpovedi več organov, določena na podlagi ene od mednarodno dogovorjenih lestvic (APACHE, SOFA itd.). V skladu s tem ločimo tri stopnje resnosti sepse: sepsa, huda sepsa, septični šok.

Tako ima vsaka od predlaganih poimenovanj za sistematizacijo sodobnih idej o sepsi svoj poseben namen v splošnem konceptu.