Arterijska hipertenzija - vzroki, patogeneza in stopnje

Parenhimatozne bolezni ledvic vključujejo akutni in kronični glomerulonefritis, kronični pielonefritis, obstruktivno nefropatijo, policistično bolezen ledvic, diabetično nefropatijo, hidronefrozo, prirojeno ledvično hipoplazijo, poškodbo ledvic, tumorje, ki izločajo renin, renoprivativna stanja in primarno zadrževanje natrija (Liddleov, Gordonov sindrom).

Pogostost odkrivanja arterijske hipertenzije pri parenhimskih boleznih ledvic je odvisna od nozološke oblike ledvične patologije in stanja ledvične funkcije. V skoraj 100 % primerov sindrom arterijske hipertenzije spremlja tumor ledvic, ki izloča renin (reninom), in lezije glavnih ledvičnih žil (renovaskularna hipertenzija).

Pri difuznih ledvičnih boleznih se sindrom arterijske hipertenzije najpogosteje odkrije pri boleznih ledvičnih glomerulov in žil: primarnem glomerulonefritisu, sistemskih boleznih vezivnega tkiva (sistemski eritematozni lupus, sistemska skleroderma), vaskulitisu (nodularnem periarteritisu), diabetični nefropatiji. Pogostost arterijske hipertenzije pri teh boleznih in ohranjenem delovanju ledvic niha med 30 in 85 %. Pri kroničnem glomerulonefritisu je pogostost arterijske hipertenzije v povprečju 50–60 % in je v veliki meri odvisna od morfološke variante ledvične okvare. Najpogosteje (do 70–85 %) se arterijska hipertenzija odkrije pri mezangiokapilarni varianti glomerulonefritisa in fokalni segmentni glomerulosklerozi, redkeje pri membranski, mezangioproliferativni in IgA-GN (od 40 do 50 %). Najmanj pogosto se arterijska hipertenzija zabeleži pri glomerulonefritisu z minimalnimi spremembami. Pogostost arterijske hipertenzije pri diabetični nefropatiji je od 50 do 70 %. Veliko manj pogosto (približno 20 %) se arterijska hipertenzija odkrije pri boleznih ledvičnih tubulov in intersticija (ledvična amiloidoza, intersticijski, z zdravili povzročen nefritis, tubulopatija). Z zmanjšanjem delovanja ledvic se pogostost arterijske hipertenzije močno poveča in doseže 85–90 % v fazi ledvične odpovedi pri vseh boleznih ledvic.

Na današnji stopnji je opredeljenih več dejavnikov patogeneze ledvične arterijske hipertenzije: zadrževanje natrija in vode, disregulacija presorskih in depresorskih hormonov, povečano nastajanje prostih radikalov, ledvična ishemija in genske motnje.

[ 1 ], [ 2 ]

Zadrževanje vode in natrija

Najpomembnejši dejavnik v patogenezi arterijske hipertenzije pri difuznih ledvičnih boleznih je zadrževanje natrija, ki ga spremlja povečanje volumna zunajcelične tekočine in obsega srčnega iztisa. To je najpogostejši mehanizem za razvoj ledvične arterijske hipertenzije. Volumsko odvisna hipertenzija se odkrije pri 80–90 % bolnikov z akutnim glomerulonefritisom in kronično ledvično odpovedjo.

Zaradi zadrževanja natrija se spremeni vsebnost elektrolitov v steni žile (kopičenje natrijevih in kalcijevih ionov v njej), pojavi se njen edem, kar vodi do povečane občutljivosti žil na presorske učinke vazokonstriktornih hormonov (angiotenzin II, kateholamini, vazopresin, vazokonstriktorni hormoni endotelija). Navedene spremembe so osnova za razvoj visokega perifernega upora (HPR) in celotnega ledvičnega žilnega upora.

Tako zadrževanje natrija in vode v ledvicah vpliva na oba dejavnika uravnavanja krvnega tlaka – velikost srčnega iztisa in TPR.

Glavni vzroki za zadrževanje natrija pri boleznih ledvic so poškodba ledvičnih glomerulov s posledičnim zmanjšanjem mase aktivnih nefronov, vnetje ledvičnega parenhima, povečana reabsorpcija v proksimalnih, distalnih tubulih in zbiralnem vodu ter primarne tubulointersticijske motnje.

Predstavljeni podatki o vlogi natrija v mehanizmu razvoja arterijske hipertenzije in obstoj številnih dejavnikov, ki vodijo do zadrževanja natrija, določajo potrebo po omejevanju namizne soli v prehrani in po potrebi predpisovanju diuretikov pri zdravljenju ledvične arterijske hipertenzije.

Disregulacija presorskih in depresorskih sistemov

Renalna arterijska hipertenzija, neodvisna od volumna, se odkrije pri 5–10 % bolnikov. Pri tej varianti hipertenzije volumen krvi v krvnem obtoku in srčni iztis praviloma ostaneta znotraj normalnih vrednosti. Vzrok za zvišanje krvnega tlaka je zvišanje žilnega tonusa zaradi disregulacije presorskega in depresorskega hormonskega sistema, kar vodi do povečanja perifernega arterijskega upora.

Fiziološki regulatorji žilnega tonusa so vazoaktivni hormoni: vazokonstriktor (angiotenzin II, kateholamini, endotelini) in vazodilatatorni (kinini, prostaglandini, endotelijski relaksacijski faktor, peptid, povezan s kalcitoninom, itd.). Pri boleznih ledvic se odkrije kršitev fiziološkega ravnovesja v vazokonstriktorsko-vazodilatacijskem sistemu v korist vazokonstriktorjev.

Pri boleznih ledvic se aktivacija enega najmočnejših vazokonstriktorjev - angiotenzina II - pojavi, ko je ledvična hemodinamika motena zaradi akutnega imunskega vnetja ali sklerotičnih procesov. Poleg povečane tvorbe sistemskega angiotenzina II se v ledvicah aktivira lokalni sistem RAAS s proizvodnjo vazokonstriktornega hormona neposredno v ledvičnem tkivu. Kombinirani učinek aktiviranega sistemskega in ledvičnega angiotenzina II povzroči zoženje tako uporovnih žil (arteriole srednjega premera), ki v glavnem določajo ledvični žilni upor, kot tudi intrarenalnih žil, kar vodi do povečanja ledvičnega žilnega upora.

V zadnjih letih se velik pomen pripisuje povečani aktivnosti simpatičnega živčnega sistema pri nastanku ledvične arterijske hipertenzije. Sklerotično spremenjena ledvica deluje kot vir aferentnih signalov v hipotalamus, pod vplivom katerega se aktivira izločanje noradrenalina in prej neznanega, celo močnejšega od noradrenalina, kateholamina - vazoaktivnega nevropeptida Y. Nevropeptid Y se sprošča skupaj z norepinefrinom v perivaskularnih živčnih končičih. Njegovo obdobje delovanja je daljše od obdobja delovanja noradrenalina. Ta peptid spodbuja izločanje drugih vazoaktivnih hormonov. Pri boleznih ledvic je opaziti neposredno odvisnost med aktivnostjo izločanja angiotenzina II in ravnjo kateholaminov, kar znatno poveča konstriktorni učinek hormonov. Povečano aktivnost simpatičnega živčnega sistema pri boleznih ledvic običajno spremlja vazokonstrikcija in povečanje OPS ter nastanek značilnega hiperkinetičnega tipa krvnega obtoka.

Fiziološki sistem ledvičnih vazodilatacijskih hormonov predstavljajo ledvični prostaglandini, kalikrein-kininski sistem. Njihove fiziološke lastnosti: vazodilatacija in povečano izločanje natrija – preprečujejo razvoj arterijske hipertenzije. Pri ledvičnih boleznih je njihova sinteza močno zmanjšana. Pomembna je lahko genetska poškodba ledvičnega receptorskega sistema kalikrein-kinininskega sistema, ki prispeva k razvoju ledvične arterijske hipertenzije.

Pomembno vlogo pri razvoju arterijske hipertenzije ima tudi zmanjšanje proizvodnje vazodilatacijskega lipida medulina s strani ledvične sredice, katerega učinki se trenutno podrobno preučujejo.

Pomembno vlogo pri nastanku ledvične arterijske hipertenzije igrajo tudi endotelijski hormoni: aktivni vazodilatator NO in najmočnejši od znanih endogenih vazokonstriktorjev - endotelini. Poskusi so pokazali, da blokada nastajanja NO vodi v razvoj arterijske hipertenzije. Okrepljena sinteza NO iz L-arginina je potrebna za razvoj normalnega natriuretičnega odziva pri obremenitvi z natrijem. Pri hipertenzivnih podganah, občutljivih na sol, blokada nastajanja NO vodi v zvišanje arterijskega tlaka, zaporedno dajanje L-arginina pa spremlja normalizacija arterijskega tlaka. Pri kronični ledvični odpovedi se odkrije močno povečanje koncentracije endotelina-1 in zaviranje sproščanja NO. Pri boleznih ledvic neravnovesje tega sistema z zmanjšanjem sinteze NO in povečanjem koncentracije endotelinov v krvi vodi v razvoj arterijske hipertenzije zaradi močnega povečanja TPS, ki ga okrepi zadrževanje natrija v telesu.

Z napredovanjem ledvične odpovedi se povečujeta pogostost in resnost arterijske hipertenzije. Vloga zadrževanja natrija in vode v patogenezi arterijske hipertenzije se povečuje, večina drugih mehanizmov, skupnih vsem arterijskim hipertenzijam, pa ohranja svoj pomen, vključno s povečano proizvodnjo renina v skrčenih ledvicah, izčrpanostjo njihove proizvodnje depresorskih hormonov in disregulacijo endotelijskih hormonov. Z razvojem uremije se pojavijo dodatni dejavniki, ki prispevajo k razvoju in vzdrževanju arterijske hipertenzije.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Nastanek prostih radikalov

V zadnjih letih je pozornost raziskovalcev, ki preučujejo mehanizme razvoja arterijske hipertenzije pri kronični ledvični odpovedi, pritegnila aktivacija lipidne peroksidacije in vloga asimetričnega dimetilarginina, presnovka beljakovin. Pri kronični ledvični odpovedi se aktivnost prostih radikalov močno poveča, antioksidativna aktivnost pa znatno zmanjša, kar lahko okrepi arterijsko hipertenzijo in prispeva k povečanju OPS zaradi različnih mehanizmov. Mednje spadajo inaktivacija produkcije NO, povečana tvorba vazokonstriktornih presnovkov zaradi oksidacije arahidonske kisline znotraj glomerularnih membran, neposredno vazokonstriktorno delovanje prostih kisikovih radikalov, povečana fibroza in ateroskleroza v krvnih žilah. Kopičenje asimetričnega dimetilarginina pri kronični ledvični odpovedi vodi do blokade NO sintetaze, kar povzroči povečanje OPS krvnih žil in krvnega tlaka.

Ledvična ishemija

V zadnjih letih se aktivno razpravlja o vlogi ishemične okvare ledvic kot konceptu za razvoj kronične ledvične odpovedi in arterijske hipertenzije pri starejših bolnikih, ki prej niso imeli ledvičnih bolezni. Pri tej kategoriji bolnikov se je kronična ledvična odpoved pojavila na ozadju generalizirane ateroskleroze s poškodbo ledvičnih arterij (glejte "Ishemična bolezen ledvic").

Genetske motnje

Problem genskih motenj pri nastanku ledvične arterijske hipertenzije je trenutno aktivno predmet raziskav. Patogenetska vloga izražanja gena renina in genskih motenj pri sprejemanju hormonov KKS je bila že navedena zgoraj. Obstajajo poročila o genskih motnjah encima NO-sintetaze in endotelinskih receptorjev. Raziskovalci so pozorno spremljali polimorfizem gena za angiotenzinsko konvertazo (ACE) kot dejavnik pri razvoju in vzpostavitvi ledvične arterijske hipertenzije, ki določa njeno resnost, stopnjo okvare ciljnih organov in hitrost napredovanja ledvične odpovedi.

Če povzamemo podatke o patogenezi ledvične arterijske hipertenzije, je treba poudariti, da je lahko vsak od predstavljenih mehanizmov edini vzrok za njen razvoj, vendar je pri večini bolnikov v patogenezo bolezni vključenih več dejavnikov.

Stopnje arterijske hipertenzije

Trenutno stopnjo arterijske hipertenzije določajo trije glavni kriteriji: raven krvnega tlaka, etiološki dejavnik in stopnja poškodbe ciljnih organov.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Raven krvnega tlaka

Stopnje arterijske hipertenzije glede na raven krvnega tlaka pri ljudeh, starih 18 let in več

Kategorija	Sistolični krvni tlak, mmHg	Diastolični krvni tlak, mmHg
Optimalno	<120	<80
Normalno	120–129	80–84
Povečana normalna	130–139	85–89
Arterijska hipertenzija:
1. stopnja	140–159	90–99
II. stopnja	160–179	100–109
III. stopnja	>180	>110
Izolirani sistolični	>140	<90

Leta 2003 so ameriški kardiologi predlagali 7. revizijo klasifikacije arterijske hipertenzije po stopnjah (Nove smernice za hipertenzijo: JNC 7).

Klasifikacija arterijske hipertenzije po stopnjah

Kategorije	Sistolični krvni tlak, mmHg	Diastolični krvni tlak, mmHg
Normalno	<120	<80
Povečana normalna	120–139	80–89
Prva faza	140–159	90–99
Druga faza	160 in več	100 in več

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Etiološki dejavnik arterijske hipertenzije

Glede na etiologijo se arterijska hipertenzija deli v 2 skupini: hipertenzija z neznano etiologijo - esencialna arterijska hipertenzija, ki predstavlja veliko večino bolnikov z arterijsko hipertenzijo (več kot 95 %) in hipertenzija z znano etiologijo ali sekundarna arterijska hipertenzija.

Med vzročnimi dejavniki sekundarne arterijske hipertenzije so bolezni ledvic, aorte, endokrinega in živčnega sistema, pa tudi nosečnost, zapleti med kirurškimi posegi in zdravila.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Zapleti ledvične arterijske hipertenzije

Zapleti arterijske hipertenzije so enaki kot pri hipertenziji. Možen je pospešen razvoj ateroskleroze, koronarne srčne bolezni in pojav motenj srčnega ritma. Z razvojem odpovedi levega prekata se pojavi zasoplost z napadi srčne astme, lahko pa se razvije tudi pljučni edem. Posledično se razvije zastoj v sistemskem krvnem obtoku. Hipertenzivna encefalopatija nastane kot posledica ishemije in edema možganov ter se kaže z enakimi simptomi kot pri hipertenziji (šibkost, zaspanost, zmanjšan spomin in koncentracija, glavobol, zmanjšana inteligenca, depresija).

Hipertenzivne krize (dodatno akutno zvišanje krvnega tlaka) so lahko povezane s poslabšanjem bolezni ledvic, pa tudi s čustvenim ali fizičnim stresom, prekomernim vnosom soli in/ali tekočine. Krize se najpogosteje pojavijo pri bolnikih, ki se zdravijo s hemodializo. Klinično se kažejo s poslabšanjem možganskih, srčnih ali redkeje očesnih simptomov, akutnim popuščanjem levega prekata.

Pospešen razvoj nefroskleroze in kronične ledvične odpovedi se prav tako štejeta za zapleta arterijske hipertenzije. Populacijske študije v zadnjih letih so pokazale, da je bila pri bolnikih z boleznijo ledvic stopnja zmanjšanja glomerularne filtracije višja, višji kot je bil arterijski tlak. Analiza vzrokov za ta pojav je pokazala, da je "bolna" ledvica v primerjavi z "zdravo" veliko bolj občutljiva že na rahlo zvišanje arterijskega tlaka. Pri bolezni ledvic obstaja več dejavnikov, ki se aktivirajo v pogojih izpostavljenosti visokemu arterijskemu tlaku. Pride do kršitve avtoregulacije ledvičnega krvnega pretoka s posledičnim prenosom povečanega sistemskega arterijskega tlaka na glomerularne kapilare in z razvojem intraglomerularne hipertenzije in hiperfiltracije - najpomembnejših dejavnikov pri pospešenem razvoju nefroskleroze.

Zaradi motenj ledvične prekrvavitve in endotelijske disfunkcije pri ledvičnih boleznih, ki se pojavljajo z arterijsko hipertenzijo, pride do disregulacije vazoaktivnih hormonov (angiotenzin II, endotelij, prostaglandini, dušikov oksid itd.). To poveča motnje ledvične prekrvavitve, spodbuja proizvodnjo citokinov, rastnih faktorjev (TGF-beta, rastni faktor trombocitov in druge biološko aktivne snovi) ter aktivira procese intersticijske fibroze in glomerularne skleroze.

Odvisnost hitrosti razvoja ledvične odpovedi od vrednosti arterijskega tlaka pri nefroloških bolnikih so potrdile multicentrične kontrolirane študije, predvsem študija MDRD. V tej študiji je bila pri bolnikih z različnimi boleznimi ledvic in proteinurijo, ki je presegala 1 g/dan, stopnja zmanjšanja glomerularne filtracije približno 9 ml/min na leto s povprečnim arterijskim tlakom 107 mm Hg (približno 140/90 mm Hg), medtem ko je bilo pri bolnikih s povprečnim arterijskim tlakom, ki ni presegal 90 mm Hg (približno 120/80 mm Hg), zmanjšanje filtracije približno 3 ml/min na leto. To pomeni, da bi se terminalna ledvična odpoved, ki zahteva zdravljenje z zunajtelesnimi metodami čiščenja krvi, v prvem primeru razvila v približno 7–10 letih, v drugem pa v 20–30 letih. Predstavljeni podatki, ki so jih kasneje potrdile tudi druge študije, so pokazali, da je raven krvnega tlaka, bistveno nižja od 140/90 mmHg, optimalna za preživetje bolnikov z boleznijo ledvic. Ta pristop je bil osnova za koncept "ciljnega tlaka" pri bolnikih z boleznijo ledvic.

Trenutna priporočila mednarodnih strokovnih skupin so, da je za preprečevanje napredovanja kronične ledvične bolezni potrebno vzdrževati krvni tlak pod 130/80 mm Hg. Pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo in/ali proteinurijo, ki presega 1 g/dan, optimalni krvni tlak ne sme preseči 125/75 mm Hg. Doseganje takšnih vrednosti je zaradi velikega števila objektivnih in subjektivnih dejavnikov precej težka naloga. Hkrati ni priporočljivo zniževati sistoličnega krvnega tlaka < 110 mm Hg.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]