Ateroskleroza - Vzroki in dejavniki tveganja

Značilnost ateroskleroze je aterosklerotični plak, ki vsebuje lipide (znotrajcelični in zunajcelični holesterol ter fosfolipide), vnetne celice (kot so makrofagi, celice T), gladke mišične celice, vezivno tkivo (kot so kolagen, glikozaminoglikani, elastična vlakna), trombe in kalcijeve usedline. Vse faze ateroskleroze, od nastanka in rasti plaka do zapletov, veljajo za vnetni odziv na poškodbo. Domneva se, da ima primarno vlogo poškodba endotelija.

Ateroskleroza prednostno prizadene določena področja arterij. Nelaminaren ali turbulenten pretok krvi (npr. na mestih razvejanja v arterijskem drevesu) vodi do endotelijske disfunkcije in zavira endotelijsko proizvodnjo dušikovega oksida, močnega vazodilatatorja in protivnetnega dejavnika. Takšen pretok krvi spodbuja tudi endotelijske celice k proizvodnji adhezijskih molekul, ki privlačijo in vežejo vnetne celice. Dejavniki tveganja za aterosklerozo (npr. dislipidemija, sladkorna bolezen, kajenje, hipertenzija), oksidativni stresorji (npr. superoksidni radikali), angiotenzin II in sistemska okužba prav tako zavirajo sproščanje dušikovega oksida in spodbujajo proizvodnjo adhezijskih molekul, provnetnih citokinov, hemotaktičnih beljakovin in vazokonstriktorjev; natančni mehanizmi niso znani. Posledično se monociti in celice T pritrdijo na endotelij, migrirajo v subendotelijski prostor ter sprožijo in ohranjajo lokalni žilni vnetni odziv. Monociti v subendotelijskem prostoru se pretvorijo v makrofage. Lipidi v krvi, zlasti lipoproteini nizke gostote (LDL) in lipoproteini zelo nizke gostote (VLDL), se prav tako vežejo na endotelijske celice in se v subendotelijskem prostoru oksidirajo. Oksidirani lipidi in transformirani makrofagi se pretvorijo v penaste celice, napolnjene z lipidi, kar je tipična zgodnja aterosklerotična sprememba (tako imenovane maščobne proge). Razgradnja membran rdečih krvničk, ki nastane kot posledica rupture vasa vasorum in krvavitve v plak, je lahko pomemben dodaten vir lipidov znotraj plaka.

Makrofagi izločajo provnetne citokine, ki spodbujajo migracijo gladkih mišičnih celic iz medija, kar nato privablja in spodbuja rast makrofagov. Različni dejavniki spodbujajo proliferacijo gladkih mišičnih celic in povečujejo nastanek gostega zunajceličnega matriksa. Rezultat je subendotelijski vlaknati plak z vlaknasto kapo, ki jo sestavljajo intimalne gladkomišične celice, obdane z vezivnim tkivom ter znotrajceličnimi in zunajceličnimi lipidi. Proces, podoben nastanku kosti, vodi do kalcifikacije znotraj plaka.

Aterosklerotični plaki so lahko stabilni ali nestabilni. Stabilni plaki nazadujejo, ostanejo stabilni ali počasi rastejo več desetletij, dokler ne povzročijo stenoze ali postanejo ovira. Nestabilni plaki se nagibajo k neposredni erodiranju, zlomu ali pretrganju, kar povzroči akutno trombozo, okluzijo in infarkt veliko prej kot stenoza. Večina kliničnih dogodkov je posledica nestabilnih plakov, ki na angiografiji ne povzročajo pomembnih sprememb; zato je stabilizacija aterosklerotičnih plakov lahko način za zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti.

Elastičnost vlaknaste kape in njena odpornost na poškodbe sta odvisni od ravnovesja med nastajanjem in razgradnjo kolagena. Ruptura plaka nastane zaradi izločanja metaloproteinaz, katepsinov in kolagenaz s strani aktiviranih makrofagov v plaku. Ti encimi lizirajo vlaknasto kapo, zlasti na robovih, kar povzroči tanjšanje kapsule in sčasoma rupturo. T-celice v plaku prispevajo k temu z izločanjem citokinov. Slednji zavirajo sintezo in odlaganje kolagena v gladkih mišičnih celicah, kar običajno krepi plak.

Po rupturi plaka njegova vsebina vstopi v krvni obtok in sproži proces nastajanja tromba; makrofagi spodbujajo nastajanje tromba tudi s proizvodnjo tkivnega faktorja, ki in vivo spodbuja nastajanje trombina. Posledično se lahko dogodki razvijejo po enem od petih scenarijev:

• organizacija tromba in njegova vključitev v plak, kar vodi do spremembe strukture njegove površine in hitre rasti;
• hitra rast tromba do popolne okluzije krvne žile, kar vodi v akutno ishemijo ustreznega organa;
• razvoj embolije s trombom ali njegovimi deli;
• polnjenje plaka s krvjo, njegovo povečanje velikosti s hitro okluzijo posode;
• razvoj embolije zaradi vsebine plakov (razen trombotičnih mas), kar vodi do zapore bolj distalnih žil.

Stabilnost plaka je odvisna od številnih dejavnikov, vključno z njegovo sestavo (razmerje med lipidi, vnetnimi celicami, gladkimi mišičnimi celicami, vezivnim tkivom in trombom), napetostjo stene (raztezanje pokrovčka), velikostjo, lokacijo jedra in položajem plaka glede na linearni pretok krvi. Krvavitev znotraj plaka ima lahko pomembno vlogo pri pretvorbi stabilnega plaka v nestabilnega. V koronarnih arterijah imajo nestabilni plaki visoko vsebnost makrofagov, veliko lipidno jedro in tanko vlaknato pokrovčko; zožijo lumen žile za manj kot 50 % in se nagibajo k nenadnemu pokanju. Nestabilni plaki v karotidnih arterijah imajo enako sestavo, vendar običajno povzročajo težave z razvojem hude stenoze in okluzije brez poka. Aterosklerotični plaki z nizkim tveganjem imajo debelejši pokrovček in vsebujejo manj lipidov; pogosto zožijo lumen žile za več kot 50 % in vodijo do razvoja stabilne angine pektoris.

Poleg anatomskih značilnosti same plošče so klinične posledice njene rupture odvisne od ravnovesja prokoagulantne in antikoagulantne aktivnosti krvi, pa tudi od verjetnosti razvoja aritmije.

Za razlago serološke povezave med okužbami (npr. Chlamydia pneumoniae, citomegalovirus) in koronarno arterijsko boleznijo je bila predlagana infekcijska hipoteza o aterosklerozi. Predlagani mehanizmi vključujejo posredne učinke kroničnega vnetja v krvnem obtoku, nastajanje navzkrižnih protiteles in vnetni odziv žilne stene na infekcijske patogene.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Dejavniki tveganja za aterosklerozo

Obstaja veliko dejavnikov tveganja. Nekateri dejavniki se pogosto pojavljajo sočasno, na primer pri metabolnem sindromu, ki postaja vse pogostejši. Ta sindrom vključuje debelost, aterogeno dislipidemijo, hipertenzijo, inzulinsko rezistenco, nagnjenost k trombozi in splošne vnetne reakcije. Inzulinska rezistenca ni sinonim za metabolni sindrom, temveč možna ključna povezava v njegovi etiologiji.

Dejavniki tveganja za aterosklerozo

Nespremenljivo

• Starost.
• Družinska anamneza zgodnje ateroskleroze*.
• Moški spol.

Dokazano spremenljivo

• Dokazana dislipidemija (visok skupni holesterol, LDL, nizek HDL).
• Sladkorna bolezen.
• Kajenje.
• Arterijska hipertenzija.

Spremenljivo, v študiji.

• Okužba, ki jo povzroča Chlamydia pneumoniae.
• Visoke ravni C-reaktivnega proteina.
• Visoka koncentracija LDL.
• Visoka vsebnost HDL (LP je postavil znak "alfa").
• Hiperhomocisteinemija.
• Hiperinzulinemija.
• Hipertrigliceridemija.
• Polimorfizem genov 5-lipoksigenaze.
• Debelost.
• Protrombotična stanja (npr. hiperfibrinogenemija, visoke ravni zaviralcev aktivatorja plazminogena).
• Ledvična odpoved.
• Sedeči način življenja

Zgodnja ateroskleroza je bolezen pri sorodnikih prve stopnje pred 55. letom starosti pri moških in pred 65. letom starosti pri ženskah. Ni jasno, v kolikšni meri ti dejavniki prispevajo neodvisno od drugih, pogosto povezanih dejavnikov tveganja (npr. sladkorne bolezni, dislipidemije).

Dislipidemija (visok skupni holesterol, LDL holesterol ali nizek HDL), hipertenzija in sladkorna bolezen prispevajo k napredovanju ateroskleroze s povečanjem endotelijske disfunkcije in vnetja v žilnem endoteliju.

Pri dislipidemiji se povečata subendotelijska količina in oksidacija LDL. Oksidirani lipidi spodbujajo sintezo adhezijskih molekul in vnetnih citokinov ter imajo lahko antigenske lastnosti, kar sproži T-posredovan imunski odziv in vnetje arterijske stene. HDL ščiti pred razvojem ateroskleroze z reverznim transportom holesterola; lahko pa ščiti tudi s transportom encimov antioksidativnega sistema, ki lahko nevtralizirajo oksidirane lipide. Vloga hipertrigliceridemije pri aterogenezi je kompleksna in ni jasno, ali ima samostojen pomen, neodvisno od drugih dislipidemij.

Arterijska hipertenzija lahko povzroči vnetje žil prek mehanizma, povezanega z angiotenzinom II. Slednji stimulira endotelijske celice, gladkomišične celice žil in makrofage k proizvodnji proaterogenih mediatorjev, vključno s provnetnimi citokini, superoksidnimi anioni, protrombotičnimi faktorji, rastnimi faktorji in oksidiranimi lektinom podobnimi receptorji LDL.

Sladkorna bolezen vodi do nastanka produktov glikolize, ki povečajo sintezo provnetnih citokinov v endotelijskih celicah. Oksidativni stres in kisikovi radikali, ki nastanejo pri sladkorni bolezni, neposredno poškodujejo endotelij in spodbujajo aterogenezo.

Cigaretni dim vsebuje nikotin in druge kemikalije, ki so strupene za žilni endotelij. Kajenje, vključno s pasivnim kajenjem, poveča reaktivnost trombocitov (kar lahko spodbuja trombozo trombocitov) ter plazemski fibrinogen in hematokrit (poveča viskoznost krvi). Kajenje zviša LDL in zmanjša HDL; povzroča tudi vazokonstrikcijo, kar je še posebej nevarno v arterijah, ki so že zožene zaradi ateroskleroze. HDL se v enem mesecu po prenehanju kajenja zviša na približno 6 do 8 mg/dl.

Hiperhomocisteinemija poveča tveganje za aterosklerozo, čeprav ne toliko kot zgoraj navedeni dejavniki tveganja. Lahko je posledica pomanjkanja folata ali genetske presnovne okvare. Patofiziološki mehanizem ni znan, vendar lahko vključuje neposredno poškodbo endotelija, stimulacijo proizvodnje monocitov in celic T, privzem LDL s strani makrofagov in proliferacijo gladkih mišičnih celic.

Lipoprotein (a) je modificirana različica LDL, ki ima s cisteinom bogato regijo, homologno plazminogenu. Visoke ravni lahko povzročijo nagnjenost k aterotrombozi, vendar mehanizem ni jasen.

Visoke ravni LDL, značilne za sladkorno bolezen, so zelo aterogene. Mehanizem lahko vključuje povečano dovzetnost za oksidacijo in nespecifično poškodbo endotelija.

Visoke ravni CRP ne napovedujejo zanesljivo stopnje ateroskleroze, lahko pa kažejo na verjetnost ishemije. Lahko kažejo na povečano tveganje za rupturo plaka, nadaljnjo ulceracijo ali trombozo ali povečano aktivnost limfocitov in makrofagov. CRP je lahko vključen v aterogenezo prek različnih mehanizmov, vključno z moteno sintezo dušikovega oksida in povečanimi učinki na receptorje angiotenzina tipa 1, kemoatraktantne beljakovine in adhezijske molekule.

Okužba s C. pneumoniae ali drugimi patogeni (npr. virusi, vključno z virusom HIV ali Helicobacter pylori) lahko poškoduje endotelij z neposrednim delovanjem, endotoksinom ali stimulacijo sistemskega ali subendotelijskega vnetja.

Ledvična odpoved spodbuja razvoj ateroskleroze na več načinov, vključno s poslabšanjem hipertenzije in inzulinske rezistence, znižanim apolipoproteinom A-1 ter zvišanim lipoproteinom (a), homocisteinom, fibrinogenom in CRP.

Protrombotična stanja povečajo verjetnost aterotromboze.

Polimorfizmi 5-lipoksigenaze (izbris ali dodatek alelov) lahko okrepijo aterosklerozo s povečanjem sinteze levkotrienov v plakih, kar vodi do žilne reakcije in migracije makrofagov in monocitov, s čimer se poveča subendotelijsko vnetje in disfunkcija.