Diagnostika sindromov zaradi aberacij spolnih kromosomov

Spol pri ljudeh določa par kromosomov, X in Y. Ženske celice vsebujejo dva kromosoma X, moške celice pa en kromosom X in en kromosom Y. Kromosom Y je eden najmanjših v kariotipu in vsebuje le nekaj genov, ki niso vključeni v regulacijo spola. Kromosom X pa je eden največjih v skupini C in vsebuje na stotine genov, od katerih večina ni vključena v določanje spola.

Ker je eden od dveh kromosomov X v vsaki somatski celici ženske v zgodnjih embrionalnih fazah razvoja genetsko inaktiviran (Barrova telesca), so ženski in moški organizmi uravnoteženi glede števila delujočih spolno vezanih genov, saj imajo moški en kromosom X in s tem en niz genov kromosoma X. Pri ženskah, ne glede na število kromosomov X v genomu, eden ostane aktiven, ostali pa so inaktivirani. Število Barrovih teles je vedno za eno manjše od števila kromosomov X.

Inaktivacija kromosoma X je zelo pomembna za klinično prakso. Prav ta dejavnik določa, da so anomalije v številu kromosomov X klinično relativno bolj benigne kot anomalije v avtosomih. Ženska s tremi kromosomi X ima lahko normalen duševni in telesni razvoj, za razliko od bolnic z avtosomskimi aberacijami (Downov sindrom, trisomija 13 in 18), ki kažejo zelo hude klinične simptome. Podobno je odsotnost enega od avtosomov smrtonosna, medtem ko lahko odsotnost enega od kromosomov X, čeprav jo spremlja razvoj specifičnega sindroma (Shereshevsky-Turner), štejemo za relativno benigno stanje.

Inaktivacija kromosoma X lahko pojasni tudi heterogenost klinične slike pri heterozigotih za na X vezane recesivne bolezni. Ženske, heterozigotne za gene za hemofilijo oziroma mišično distrofijo, so včasih nagnjene h krvavitvam oziroma mišični oslabelosti. Po Lyonovi hipotezi je inaktivacija kromosoma X naključen dogodek, tako da je pri vsaki ženski v povprečju inaktiviranih 50 % materinih in 50 % očetovskih kromosomov X. Naključni proces je podvržen normalni porazdelitvi, zato so v redkih primerih lahko inaktivirani skoraj vsi materini ali, nasprotno, skoraj vsi očetovski kromosomi X. Če je normalni alel po nesreči inaktiviran v večini celic določenega tkiva heterozigotne ženske, bo simptom bolezni pri njej enak kot pri homozigotnem moškem.

Turnerjev sindrom (gonadna disgeneza). Bolezen povzroča kršitev razhajanj spolnih kromosomov, kar povzroči popolno ali delno monosomijo kromosoma X. Tipične klinične manifestacije so povezane s kariotipom 45, X0. Mnogi novorojenčki imajo izrazit limfatični edem hrbtišča rok in nog ter zadnjega dela vratu, slednji je skoraj patognomoničen za Turnerjev sindrom. Za starejša dekleta in odrasle so značilni nizka rast, pterigoidne gube na vratu, sodovasta oblika prsnega koša, več nevusov, koarktacija aorte, amenoreja, nerazvitost mlečnih žlez in zunanjih spolovil.

V nekaterih primerih se odkrije mozaična varianta Shereshevsky-Turnerjevega sindroma, tj. nekatere celice telesa vsebujejo niz kromosomov 45, X0, drugi del pa 46, XX ali 45, X0/47, XXX. Fenotip se v takih primerih razlikuje od tipičnega za Shereshevsky-Turnerjev sindrom do skoraj normalnega, številne ženske so plodne. Kariotipizacija omogoča diagnosticiranje bolezni.

Včasih pri bolnikih s Shereshevsky-Turnerjevim sindromom kariotipizacija razkrije, da ima eden od kromosomov X normalno obliko, drugi pa tvori obroč. Ta varianta se razvije zaradi izgube fragmentov kratkega in dolgega kraka.

Pri nekaterih bolnikih je en kromosom X normalen, drugi pa je izokromosom z dolgimi kraki. Slednji nastane z izgubo kratkih krakov, ki ji sledi nastanek novega kromosoma, ki vsebuje samo dolge krake.

V več družinah so imeli fantje številne značilnosti Shereshevsky-Turnerjevega sindroma, vendar so bili kariotipi teh otrok normalni, to je 46, XY. Fenotip Shereshevsky-Turnerjevega sindroma pri fantih z normalnim kariotipom so imenovali Noonanov sindrom. Za ta sindrom so značilne nekatere fenotipske razlike od Shereshevsky-Turnerjevega sindroma: bolniki so višji, njihov spolni razvoj je normalen, so plodni, stenoza pljučne arterije se pogosteje odkrije kot koarktacija aorte, duševna zaostalost običajno ni huda.

Vsi bolniki s Shereshevsky-Turnerjevim sindromom potrebujejo kariotipizacijo, da se izključi mozaicizem s prisotnostjo celične linije s kromosomom Y, tj. kariotip 46, XY/45, X0. V takih primerih se pri nekaterih bolnikih odkrije interseksualnost. Zaradi visokega tveganja za razvoj gonadoblastoma pri takšnih bolnikih se jim v otroštvu priporoča profilaktična odstranitev spolnih žlez.

Sindrom trisomije X (47, XXX). Pri ženskah s tem sindromom med kariotipizacijo odkrijejo tri kromosome X, med preučevanjem spolnega kromatina pa lahko v celicah cervikalnega epitelija najdemo dve Barrovi telesci. Za bolnice je značilno rahlo zmanjšanje inteligence, plodnost je pogosto ohranjena (možno je roditi zdrave otroke z normalnim kariotipom), v nekaterih primerih pa se odkrije tudi govorna okvara.

V klinični praksi se pri ženskah pojavljajo tudi redkejše anomalije kromosomov X: 48, XXXX in 49, XXXXX. Takšne bolnice nimajo specifičnega fenotipa, tveganje za duševno zaostalost in prirojene malformacije pa se povečuje s povečanjem števila kromosomov X.

Klinefelterjev sindrom (47,XXY) je dokaj pogosta vrsta kromosomske nepravilnosti (opažena pri 1 od 700 novorojenih dečkov). Bolniki so običajno visoki, imajo evnuhoidno postavo in ginekomastijo. Puberteta nastopi ob običajnem času. Večina moških ima normalno inteligenco, vendar so neplodni (verjetno so vsi bolniki s 47,XXY sterilni).

Možne so različice Klinefelterjevega sindroma s 3, 4 in celo 5 kromosomi X (inteligenca se zmanjšuje z naraščanjem njihovega števila). Nekateri bolniki imajo kariotip 46, XX, v tem primeru se majhen del kromosoma Y prenese na enega od kromosomov X ali avtosom. Translokacije ni vedno mogoče zaznati s kariotipizacijo; diagnoza se potrdi z uporabo DNK sond, specifičnih za kromosom Y. Mozaicizem pri Klinefelterjevem sindromu je zelo redek.

Sindrom 47, XYY. Klinične manifestacije sindroma so blage, možne so motnje govora. Kariotipizacija pri bolnikih razkrije dva Y kromosoma.

X-vezana duševna zaostalost (sindrom fragilnega X). Obstaja veliko X-vezanih mutantnih genov, ki povzročajo duševno zaostalost brez prirojenih malformacij (večinoma pri moških). Pri nekaterih od teh bolnikov ima kromosom X med kariotipizacijo strukturno značilnost: dolgi krak se proti koncu močno zoži in nato močno razširi, zaradi česar je konec dolgega kraka s tankim "pecljem" povezan s preostalim delom kromosoma. Pri pripravi kromosomskih preparatov se to "peclje" pogosto zlomi, zato je za njegovo odkrivanje treba uporabiti posebno metodo celične kulture.

Interseksualnost. Interseksualnost je določena genetsko. V primeru dvojne strukture zunanjih spolovil je potrebno opraviti kariotipizacijo. Z uporabo citogenetske metode je mogoče ugotoviti tri glavne vzroke interseksualnosti.

• Kromosomske nepravilnosti.
• Maskulinizacija 46, XX (ženski psevdohermafroditizem).
• Nezadostna maskulinizacija 46, XY (moški psevdohermafroditizem).

Nenormalnosti spolnih kromosomov vključujejo različne oblike mozaicizma (z ali brez kromosoma Y), sindrome gonadalne disgeneze (kariotip 46,XX in 46,XY) in pravi hermafroditizem (kariotip limfocitov je pogosto 46,XX, v gonadnih celicah pa je mozaičen). Dvojnost genitalij je možna tudi pri trisomijah 13 in 18 ter nepravilnostih drugih avtosomov.

Najpogostejši vzrok ženskega psevdohermafroditizma je prirojena virilizirajoča oblika hiperplazije nadledvične skorje (adrenogenitalni sindrom). Adrenogenitalni sindrom je skupina motenj, ki jih povzroča pomanjkanje encimov za biosintezo hormonov v nadledvični skorji, deduje se avtosomno recesivno. Eksogeni androgeni (na primer, če ima nosečnica tumor, ki izloča androgene) lahko povzročijo tudi maskulinizacijo ploda.

Vzrok moškega psevdohermafroditizma je lahko pomanjkanje nekaterih encimov pri prirojeni hiperplaziji nadledvične skorje, kar vodi do nastanka neaktivnih androgenov, ki ne morejo zagotoviti moškega fenotipa pri moškem plodu. Poleg tega obstaja skupina sindromov odpornosti na androgene, ki nastanejo zaradi okvar genov (običajno X-vezanih), ki kodirajo androgene receptorje (na primer sindrom testikularne feminizacije).

[ 1 ], [ 2 ]