Endotelijska disfunkcija pri bolnikih z luskavico in statini

Luskavica je eden najpomembnejših medicinskih in socialnih problemov sodobne dermatologije. Pomen te bolezni je posledica njene visoke populacijske pogostosti (2–3 %), sistemskih manifestacij, odpornosti na tradicionalno zdravljenje in znatnega zmanjšanja kakovosti življenja bolnikov.

Luskavica je kronična ponavljajoča se dermatoza večfaktorske narave, za katero so značilne hiperproliferacija in oslabljena diferenciacija epidermalnih celic ter vnetna reakcija v dermisu. Za bolezen so značilne pogoste poškodbe sklepov in morebitna vpletenost drugih organov v patološki proces (srce in ožilje, oči, črevesje, ledvice). Pozornost, namenjena tej bolezni, ni posledica le visokega deleža dermatoz med drugimi kožnimi boleznimi, temveč tudi povečane obolevnosti, pogostejših primerov hudega poteka, prizadetosti mladih in zgodnje invalidnosti bolnikov.

Luskavica trenutno velja za imunsko posredovano vnetno kožno bolezen. Imunološki mehanizmi razvoja so tipa Th-1, pri čemer celični odziv spremlja izražanje interferona (IFN) γ, faktorja tumorske nekroze (TNF) α, proizvodnja interlevkinov (IL) 1, 2, 6, 8, 17 itd.

Bolniki z različnimi imunsko pogojenimi boleznimi, vključno z luskavico, imajo veliko tveganje za razvoj "sistemskih" komorbidnosti, kot so srčno-žilne bolezni (SŽB), debelost, sladkorna bolezen, limfom, multipla skleroza. Skoraj polovica bolnikov z luskavico, starejših od 65 let, ima 2-3 komorbidne bolezni. Pri luskavici so sočasne srčno-žilne bolezni pogostejše kot v splošni populaciji (skoraj 39 % bolnikov) - arterijska hipertenzija (1,5-krat pogosteje), ishemična bolezen srca itd. Pri 14 % mladih bolnikov z luskavico je zabeležena sočasna srčno-žilna patologija v obliki različnih motenj ritma, manjših srčnih anomalij (prolaps mitralne zaklopke, nenormalno locirane akorde), arterijske hipertenzije.

Obsežna študija o prevalenci srčno-žilnih bolezni je vključevala 130.000 anamnez bolnikov z luskavico. Pri hudi luskavici so arterijsko hipertenzijo ugotovili pri 20 % (v kontrolni skupini - 11,9 %), sladkorno bolezen pri 7,1 % (v kontrolni skupini - 3,3 %), debelost pri 20,7 % (v kontrolni skupini - 13,2 %), hiperlipidemijo pri 6 % bolnikov (v kontrolni skupini - 3,3 %). Pri luskavici je bil zabeležen višji odstotek kadilcev - 30,1 (v kontrolni skupini - 21,3 %). Pri blažji dermatozi so bile razlike v primerjavi s kontrolno skupino manj izrazite, vendar so ohranile statistično značilnost. Podobni podatki so bili pridobljeni pri analizi bolnikov z luskavico v študiji EXPRESS-II z infliksimabom. Incidenca sladkorne bolezni je bila 9,9 %, arterijske hipertenzije - 21,1 %, hiperlipidemije - 18,4 %, kar znatno presega kazalnike v splošni populaciji. Ugotovljenih je bilo več mehanizmov povišanega arterijskega tlaka pri luskavici. Prvič, opažena je bila večja proizvodnja endotelina-1, močnega vazokonstriktornega faktorja, s strani keratinocitov. Drugič, povečane ravni oksidacije prostih radikalov pri psoriazi vodijo do oslabljene endotelijske funkcije in biološke uporabnosti NO.

Evropski znanstveniki na podlagi retrospektivnih podatkov trdijo, da je luskavica neodvisen dejavnik tveganja za miokardni infarkt. Poleg tega je največje tveganje za miokardni infarkt pri mladih bolnikih s hudimi manifestacijami luskavice. Pri mladih, ki trpijo za luskavico, je bilo opaženo 50-odstotno povečanje tveganja za smrt zaradi srčno-žilnih bolezni. Pričakovana življenjska doba takšnih bolnikov je krajša kot pri zdravih ljudeh: za 3,5 leta pri moških in za 4,4 leta pri ženskah.

Luskavico spremlja povečanje srčnega utripa tako podnevi kot ponoči po Holterjevem monitoringu, supraventrikularna aritmija. V hudih primerih luskavice se razvije hiperkoagulacijsko stanje.

Trombociti se vežejo na aktivirane endotelijske celice, izločajo številne provnetne citokine, kar ustvarja osnovo za zgodnji nastanek aterosklerotičnega plaka pri luskavici.

Predpostavlja se, da razvoj komorbidnih stanj najverjetneje temelji na skupni patogenezi pridruženih bolezni in ni odvisen od ekonomskih dejavnikov, dostopa do zdravstvene oskrbe itd. Vnetje ima ključno vlogo pri patogenezi številnih kroničnih vnetnih sistemskih bolezni, vključno z luskavico, revmatoidnim artritisom, sistemskim eritematoznim lupusom, in pri razvoju ateroskleroze. V sodobni doktrini o luskavici se pomembna patogenetska vloga pripisuje kroničnemu vnetju, ki skupaj z imunopatološko patogenetsko "komponento" (imunopatološka narava vnetja) vodi do presnovnih in žilnih motenj.

Glede na klinične študije je lahko luskavica sama po sebi dejavnik tveganja za aterosklerozo, kar je skladno z dobro znano idejo o vlogi kroničnega sistemskega vnetja pri razvoju bolezni. Klinične in eksperimentalne študije so pokazale, da ključno vlogo pri razvoju ateroskleroze in luskavice igrajo predvsem isti citokini (IL-1, -6, TNF α itd.). Razlog za povezavo luskavice z aterosklerozo ostaja predmet znanstvene razprave, vendar lahko v teh patoloških stanjih pride do aktivacije generaliziranega nespecifičnega vnetja in poškodbe endotelija zaradi reaktivnih prostih radikalov, oksidiranih lipoproteinov nizke gostote (LDL), visokega hidrostatskega tlaka, hiperglikemije itd. Disfunkcija endotelija je eden univerzalnih mehanizmov patogeneze številnih bolezni, ki vodi do pospešenega razvoja angiopatij, ateroskleroze itd.

V literaturi je malo podatkov o funkcionalnem stanju žilnega endotelija pri luskavici. Pri moških bolnikih z luskavico so ugotovili povečano aktivnost von Willebrandovega faktorja, endotelina I, zlasti pri razširjenem procesu in v kombinaciji z metabolnim sindromom. Disfunkcija endotelija pri bolnikih z luskavico in arterijsko hipertenzijo je verjetno posledica motene aktivnosti oksidativne presnove L-arginina in se kaže v zmanjšani biološki uporabnosti NO in visoki stopnji njegove inaktivacije, stanju oksidativnega stresa in motenem antioksidativnem stanju. Pri bolnikih z luskavico je po ultrazvoku endotelijska funkcija oslabljena, plast intima-medija pa je odebeljena v primerjavi z zdravimi posamezniki, kar nam omogoča, da luskavico obravnavamo kot neodvisen dejavnik subklinične ateroskleroze.

Poškodbe endotelija so lahko posledica različnih dejavnikov, vključno s povišanim homocisteinom, LDL, inzulinsko rezistenco itd., njihova raven pa je povezana z endotelijsko disfunkcijo. Zbrani klinični in statistični podatki iz študij potrjujejo dejstva o motnjah presnove lipidov pri luskavici, ki so značilne za aterosklerotični proces. Dislipidemija tipa IIb, ki je bila kombinirana s hudo luskavico, je bila odkrita pri 72,3 % bolnikov z luskavico, s kardiovaskularnimi boleznimi pa pri 60 % bolnikov. Aterogeni serumski profil so opazili pri moških bolnikih z luskavico s sočasno arterijsko hipertenzijo. Ponavljajoče se poškodbe endotelija (mehanski pritisk na stene žil pri arterijski hipertenziji itd.) in povečan fokalni dotok plazemskih lipoproteinov sta glavna mehanizma aterogeneze.

Pri bolnikih s pogosto psoriazo smo na podlagi preučevanja vsebnosti nekaterih dejavnikov, ki poškodujejo endotelij, in snovi, s katerimi endotelij uravnava rast žil, v krvnem serumu pokazali prisotnost endotelijske disfunkcije. Eden od številnih biokemičnih markerjev, namenjenih ugotavljanju endotelijske disfunkcije, je C-reaktivni protein (CRP). Pri bolnikih z psoriazo smo ugotovili znatno povečanje vsebnosti vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF) v krvi. Pri 83,9 % bolnikov je raven VEGF presegla 200 pg/ml (več kot 3-krat v primerjavi s kontrolno skupino). Stopnja spremembe tega kazalnika je bila odvisna od stadija in razširjenosti dermatoze, prisotnosti sočasne (kardiovaskularne) patologije in motenj presnove lipidov. Pri bolnikih s pogosto psoriazo smo opazili znatno povečanje vsebnosti CRP. Ugotovljena je bila neposredna povezava med ravnjo CRP in indeksom PASI. Študija parametrov lipidnega spektra krvnega seruma nam je omogočila ugotovitev motenj presnove lipidov pri 68 % bolnikov, zanesljive razlike v TC, LDL-C, VLDL-C in TG pri bolnikih, mlajših od 45 let in starejših od njih, v primerjavi z zdravimi posamezniki (p < 0,05). Hiperholesterolemijo so odkrili pri 30,8 % bolnikov, mlajših od 45 let, in 75,0 % bolnikov, starejših od 45 let. Pri 68 % bolnikov je bila raven LDL-C višja od normalne, pri večini preiskovancev pa so odkrili hipertrigliceridemijo. Vsebnost HDL-C je bila v 56 % primerov nižja kot pri zdravih posameznikih, pogosteje pri bolnikih, starejših od 45 let.

Izbira zdravljenja za bolnika z luskavico je običajno odvisna od resnosti bolezni. Po nekaterih ocenah je lokalno zdravljenje učinkovito pri 60–75 % bolnikov, v primeru razširjene luskavice pa je potrebna dodatna uporaba fototerapije, sistemskega zdravljenja ali kombinacije obojega. Vse sistemske metode zdravljenja luskavice so zasnovane za kratke tečaje zaradi velikega števila klinično pomembnih stranskih učinkov uporabljenih zdravil. Sistemsko zdravljenje ne omogoča dolgotrajnega nadzora poteka bolezni; bolniki s hudimi oblikami luskavice so pogosto razočarani nad nizko učinkovitostjo zdravljenja. Treba je opozoriti na vpliv sistemske terapije (citostatikov) luskavice na stanje žilnega endotelija in s tem na povečano tveganje za razvoj srčno-žilnih zapletov. Tako zdravljenje z metotreksatom, poleg hepatotoksičnega delovanja, spremlja znatno povečanje ravni homocisteina, enega od označevalcev tveganja za razvoj srčno-žilnih bolezni. Za terapijo z acitretinom so značilne tudi neželene spremembe v presnovi lipidov. Ciklosporin ima nefrotoksičen učinek, povzroča presnovne motnje v obliki hipertrigliceridemije in hiperholesterolemije. V zadnjih letih se vse več pozornosti posveča uporabi zaviralcev HMG-CoA reduktaze - statinov pri različnih kroničnih vnetnih boleznih. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom so ugotovili ugodno povezavo med uporabo statinov (simvastatin, atorvastatin), aktivnostjo bolezni in ravnmi vnetnih markerjev - CRP, IL-6 itd. Obstaja mnenje, da imajo statini, ki so sredstva za zniževanje lipidov, tudi številne dodatne nelipidne, pleiotropne učinke in se lahko uporabljajo pri bolnikih s kroničnimi vnetnimi kožnimi boleznimi (omejena skleroderma, kronični eritematozni lupus). Organoprotektivni učinki statinov - izboljšana endotelijska funkcija, znižane ravni vnetnih markerjev, uničenje tkiva - se razvijejo veliko hitreje kot zmanjšanje vsebnosti TC v krvi. Pri bolnikih s kroničnimi vnetnimi kožnimi boleznimi je eden najpomembnejših pri izvajanju mehanizmov delovanja statinov njihove imunomodulatorne lastnosti. Statini imajo sposobnost zmanjšanja izražanja in delovanja različnih molekul na površini levkocitov, lahko blokirajo transendotelno migracijo in kemotaksijo nevtrofilcev, izločanje nekaterih provnetnih citokinov, kot sta TNF a, INF y.

Leta 2007 so bili predstavljeni rezultati prve študije o uporabi simvastatina pri bolnikih z luskavico. Zdravljenje s simvastatinom pri 7 bolnikih, ki je trajalo 8 tednov, je povzročilo zanesljivo znižanje indeksa PASI za 47,3 % in izboljšanje kakovosti življenja po lestvici DLQJ. Zdravljenje 48 bolnikov z razširjeno luskavico in arterijsko hipertenzijo z atorvastatinom v kombinaciji s standardno terapijo je do konca prvega meseca zdravljenja znatno zmanjšalo vsebnost TC, TG in LDL ter indeks PASI. Do 6. meseca zdravljenja so opazili nadaljnje povečanje kliničnega učinka.

Rosuvastatin je statin najnovejše generacije, popolnoma sintetični zaviralec reduktaze HMG-CoA. Zdravilo ima najdaljši razpolovni čas med vsemi statini in je edini statin, ki ga minimalno presnavlja sistem citokroma P450, zato je verjetnost njegove interakcije s številnimi zdravili majhna. Ta lastnost rosuvastatina olajša njegovo uporabo kot del kompleksne terapije pri bolnikih. Molekule rosuvastatina so bolj hidrofilne kot molekule večine drugih statinov, zelo selektivne za membrane hepatocitov in imajo izrazitejši zaviralni učinek na sintezo LDL-C kot drugi statini. Ena glavnih značilnosti rosuvastatina je njegova učinkovitost zniževanja lipidov že pri začetnem odmerku (10 mg na dan), ki se povečuje z naraščanjem odmerka do največjega. Ugotovljeno je bilo tudi, da je zdravilo sposobno zanesljivo zvišati raven HDL-C, ki je neodvisen označevalec srčno-žilnega tveganja, in je v tem učinku boljše od atorvastatina. Močan protivnetni potencial rosuvastatina je mogoče pojasniti z njegovo sposobnostjo vstopa v sistemski krvni obtok v zelo visokih koncentracijah, medtem ko drugi statini "delujejo" le v jetrih.

Izkušnje z uporabo rosuvastatina (v odmerku 10 mg) v kombiniranem zdravljenju pri 24 bolnikih s pogosto psoriazo, starih od 47 do 65 let, kažejo ne le na hipolipidemični, temveč tudi na protivnetni učinek zdravila do konca 4. tedna. Med zdravljenjem z rosuvastatinom je bilo doseženo zanesljivo znižanje ravni VEGF (za 36,2 %) in CRP (za 54,4 %), TC (za 25,3 %), TG (za 32,6 %), LDL-C (za 36,4 %) v primerjavi z vrednostmi pred zdravljenjem. Opazili so tudi zanesljivo znižanje vrednosti indeksa PASI (z 19,3 ± 2,3 na 11,4 ± 1,1 točke).

Treba je opozoriti, da med jemanjem rosuvastatina niso odkrili stranskih učinkov, pa tudi sprememb v ravni jetrnih transaminaz, bilirubina in glukoze v krvi.

Zdravljenje z rosuvastatinom je tako povzročilo ne le zmanjšanje aterogenih lipidnih frakcij in vnetnih faktorjev, temveč tudi zmanjšanje ravni vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja. Odsotnost korelacije med CRP in VEGF kaže na to, da je zmanjšanje VEGF neposreden učinek zdravila, ne pa učinek, posredovan preko vpliva na krvne lipide in vnetne faktorje. Zdaj je dokazano, da so učinki statinov večplastni – pozitivno vplivajo na lipidni spekter, rast tumorjev, zavirajo razvoj tega procesa in imajo ugoden pleiotropni učinek (vključno z izboljšano endotelijsko funkcijo, povečano bioaktivnostjo dušikovega oksida in morebiti stabilizacijo psoriatičnih in aterosklerotičnih plakov zaradi zaviranja angiogeneze v njih). Glede na zgoraj opisane učinke statinov, pa tudi varnost njihove uporabe, možnost peroralne uporabe in relativno nizke stroške se zdi primerno, da jih uporabljamo pri luskavici.

E. I. Sarian. Endotelijska disfunkcija pri bolnikih z luskavico in statini // Mednarodni medicinski časopis - št. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]