Endotelna disfunkcija pri bolnikih s psoriazo in statini

Psoriaza je eden najpomembnejših medicinskih in socialnih problemov sodobne dermatologije. Pomembnost te bolezni je posledica visoke populacijske frekvence (2-3%), sistemskih manifestacij, hrapavosti tradicionalne terapije, znatnega zmanjšanja kakovosti življenja bolnikov.

Psoriaza je kronična ponavljajoča dermatoza večfaktorske narave, za katero je značilna hiperproliferacija in kršenje diferenciacije epidermičnih celic, vnetna reakcija v dermisu. Za bolezen je značilna pogosta poškodba sklepov in morebitna vpletenost v patološki proces drugih organov (srce in krvne žile, oči, črevesje, ledvice). Pozornost na to bolezen je posledica ne samo visoke specifičnosti dermatoze med drugimi kožnimi boleznimi, temveč tudi povečanju obolevnosti, povečanju primerov hudega treninga, poškodbah mladih in zgodnji invalidnosti bolnikov.

Danes se psoriaza šteje za imunsko posredovano vnetno kožno bolezen. Imunološki mehanizmi so TH-1 tipa, pri čemer je celični odziv, ki ga spremlja izraz interferon (IFN) y, faktorja tumorske nekroze (SIF), in proizvodnja interlevkina (IL) 1, 2, 6, 8, 17 in tako naprej. D.

Bolniki z različnimi imunsko posredovanih bolezni, vključno z luskavico, imajo visoko tveganje "Sistem" komorbiditete, npr kardiovaskularne bolezni (CVD), debelosti, diabetesa, limfoma, multiple skleroze. Skoraj polovica psoriaze, starejših od 65 let, ima 2-3 komorbidnih bolezni. Pri psoriazi pogosteje kot v splošni populaciji, obstajajo sočasno kardiovaskularne bolezni (skoraj 39% bolnikov.) - hipertenzije (1,5-krat večja verjetnost), ishemične srčne bolezni, itd 14% bolnikov s psoriazo tiger prijavljeni sočasno kardiovaskularnih -sosudistaya patologija v različnih aritmij, srčnih manjših nepravilnosti (mitralne prolaps, nenormalno locirano akordov), arterijsko hipertenzijo.

Glavna študija o razširjenosti CVD je preučevala 130.000 primerov zgodovino bolnikov s psoriazo. V hudo psoriazo, hipertenzija pojavi pri 20% (v primerjavi s kontrolno skupino - 11,9%), sladkorna bolezen pri 7,1% (v primerjavi s kontrolno skupino - 3,3%), 20,7% maščobe (vodenje - pri 13,2%), hiperlipidemija - pri 6% bolnikov (pri kontroli - v 3,3%). Pri psoriazi je višji odstotek kadilcev - 30,1 (pri kontroli - 21,3%). Z lažjim pretokom dermatoze so razlike v primerjavi s kontrolo manj izrazite, vendar so ostale statistično značilne. Podobni podatki so bili pridobljeni pri analizi bolnikov s psoriazo v študiji EXPRESS-II z infliksimabom. Incidenca diabetesa mellitusa je bila 9,9%, arterijska hipertenzija 21,1%, hiperlipidemija 18,4%, kar je bistveno večje kot pri splošni populaciji. Ugotovljeno je bilo več mehanizmov zvišanja krvnega tlaka pri psoriazi. Prvič, opazili smo večjo proizvodnjo keratinocitov endotelina-1, močnega vazokonstriktorskega faktorja. Drugič, povečana raven oksidacije prostih radikalov pri psoriazi povzroča motnje endotelijske funkcije in biološko uporabnost NO.

Evropski znanstveniki, ki temeljijo na retrospektivnih podatkih, trdijo, da je luskavica neodvisen dejavnik tveganja za miokardni infarkt. Mladi bolniki s hudimi manifestacijami psoriaze imajo največje tveganje za miokardni infarkt. Ugotovljeno je bilo povečanje tveganja smrtnosti CVD za 50% pri mladostnikih z luskavico. Pričakovana življenjska doba teh bolnikov je manjša kot pri zdravih posameznikih: moški - 3,5 leta, ženske - 4,4 leta.

Psoriazo spremlja zvišanje srčnega utripa tako v dnevnem kot ponoči, v skladu s spremljanjem Holterja, supraventrikularnih motenj ritma. Pri hudi luskavici se razvije hiperkoagulabilno stanje.

Trombociti držijo aktivira endotelijske celice izločajo različne proinflamatornih citokinov, ki zagotavlja osnovo za postavitev predčasnega aterosklerotičnih plakih.

Menijo, da je razvoj hkratnimi pogoji, najverjetneje na podlagi splošnosti patogeneza kombiniranih bolezni in ni odvisna od ekonomskih dejavnikov, dostop do zdravstvenega varstva in drugih. Vnetje ima ključno vlogo pri patogenezi mnogih kroničnih vnetnih sistemske bolezni, vključno s psoriazo, revmatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus , kot tudi pri razvoju ateroskleroze. Sodobna doktrina psoriaze Izbira težke patogeni vlogi kroničnega vnetja, ki skupaj z imunopatološke patogeni "komponente" (imunopatološke narave vnetja) vodi do metabolične in vaskularnih motenj.

Glede na klinične študije, lahko luskavica se kot celota je dejavnik tveganja za aterosklerozo, ki je v skladu z znanim zastopanje udeležbe kroničnega sistemskega vnetja v razvoju bolezni. Klinične in eksperimentalne študije so pokazale, da ključno vlogo pri razvoju ateroskleroze in psoriaza prednostno poskusil enake citokine (IL-1, -6, TNF a in m. P.). Vzrok psoriaze povezavi z aterosklerozo ostaja predmet znanstvene razprave, vendar na teh bolezenskih stanj, lahko pride do aktivacije posplošeno nespecifičen vnetja in poškodbe endotelija reaktivnih prostih radikalov z oksidirane lipoproteine z nizko gostoto (LDL), visoka hidrostatičnega tlaka, hiperglikemije in tako naprej. N. Motnjami pri delovanju endothelium je eden od splošnih mehanizmov patogenezo številnih bolezni, ki vodi do pospešenega razvoja angiopatija, ateroskleroze t. D.

V literaturi je malo podatkov o funkcionalnem stanju vaskularnega endotelija pri psoriazi. Bolniki s psoriazo moških najdemo povečanje aktivnosti Willebrandovega faktorja, endotelinskih I, še posebej v naprednih procesu in v kombinaciji z metabolnim sindromom. Endotelijske disfunkcije pri bolnikih s psoriazo in hipertenzijo je verjetno posledica kršitve delovanja oksidativnega metabolizma L-arginina in zmanjšanja biološke uporabnosti pojavi N0 in visoko stopnjo inaktivacije, stanje oksidativnega stresa in antioksidantno krši stanja. Pri bolnikih s psoriazo, po katerem ultrazvokom, moteno delovanje endotelija, zgoščena intima-media plasti v primerjavi z zdravimi posamezniki, kar kaže, da je luskavica neodvisen dejavnik tveganja za subklinično aterosklerozo.

Endotelijske poškodbe so lahko posledica različnih dejavnikov, vključno z zvišano homocisteina, LDL, insulinske rezistence, in tako naprej. E. Je njihova stopnja korelira z endotelijske disfunkcije. Zbrani klinični in statistični podatki o študijah potrjujejo dejstva pri motnjah lipidne presnove pri psoriazi, ki so značilni za aterosklerotični proces. Pri 72,3% bolnikov s psoriazo je bila ugotovljena vrsta IIb dislipidemije, ki je bila povezana s hudo psoriazo pri 60% bolnikov s CVD. Pri sočasni arterijski hipertenziji so bolniki z psoriazo moških imeli aterogenski serumski profil. Podvojene poškodbe endotelija (mehanski pritisk na stene krvnih žil z arterijsko hipertenzijo, itd) in večji goriščni dostave plazemskih lipoproteinov so glavni mehanizmi ateroskleroze.

Pokazali smo prisotnost endotelijske disfunkcije pri bolnikih z rednim luskavico temelji na študiju seruma nekaterih dejavnikov, ki škodijo endotelija, in snovi, ki endotelij ureja vaskularno rast. Eden od mnogih biokemičnih markerjev, namenjenih odkrivanju endotelijske disfunkcije, je C-reaktivni protein (CRP). Pri bolnikih s psoriazo je bilo ugotovljeno znatno povečanje vsebnosti žilnega endotelnega rastnega faktorja (VEGF) v krvi. Pri 83,9% bolnikov je koncentracija VEGF presegla 200 pg / ml (več kot 3-krat večja kontrolna skupina). Stopnja sprememb je odvisna od stopnje in obsegu dermatoze, prisotnost sočasno (kardiovaskularne) bolezni in motenj metabolizma lipidov. Pri bolnikih z napredovalo luskavico so opazili pomembno povečanje vrednosti CRP. Ugotovljena je bila neposredna povezava med stopnjo CRP in indeksom PASI. Študija lipidne spekter krvnega seruma je bilo mogoče določiti kršitve presnovo lipidov pri 68% bolnikov, pomembnih razlik v celokupnega holesterola, LDL, VLDL in trigliceridov pri bolnikih, mlajših od 45 let in po letih v primerjavi s tistimi pri zdravih osebah (p <0,05) . Hiperholesterolemijo so odkrili pri 30,8% bolnikov, mlajših od 45 let, in pri bolnikih, starejših od 45 let, 75,0%. Pri 68% bolnikov je bila raven LDL holesterola večja od običajne, večina bolnikov je imela hipertrigliceridemijo. Vsebnost HDL holesterola je bila pri zdravih osebah v 56% primerov nižja, pogosteje pri bolnikih, starejših od 45 let.

Izbira metode zdravljenja bolnika s psoriazo je praviloma odvisna od resnosti bolezni. Po nekaterih ocenah, pri 60-75% bolnikov učinkovito zunanjo obdelavo, vendar v razširjeno psoriazo potrebujejo dodatno uporabo fototerapevtsko, sistemsko zdravljenje ali njihovih kombinacij. Vse sistemska zdravljenja za luskavico so namenjene za kratke tečaje zaradi velikega spektra klinično pomembnih neželenih učinkov, ki se uporabljajo z zdravili. Sistemsko zdravljenje ne omogoča nadzor bolezni za dolgo časa, so pri bolnikih s hudo luskavico pogosto razočarane nizka učinkovitost zdravljenja. Omeniti je treba vpliv sistemske terapije (citostatiki) psoriazo o stanju žilnega endotelija in posledično povečano tveganje za kardiovaskularne zaplete. Tako je zdravljenje z metotreksatom ob hepatotoksične ukrep spremlja znatno povečanje ravni homocisteina - marker tveganja za bolezni srca in ožilja. Za neželene spremembe v metabolizmu lipidov je značilno zdravljenje z acitretinom. Ciklosporin ima nefrotoksičnega učinek povzroča presnovne motnje v obliki hipertrigliceridemijo in hiperholesterolemije. V zadnjih letih je več pozornosti za uporabo v različnih kroničnih vnetnih obolenj inhibitorjev HMG-CoA reduktaze - statini. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom dalo pozitivno povezavo med statini (simvastatin, atorvastatin), aktivnost bolezni, kot tudi raven označevalcev vnetja - .. CRP, IL-6 itd Obstaja mnenje, da statini zvezi z hipolipidemično agentov, posedujejo številne dodatne nelipidnimi, pleitropičnih učinke in jih lahko uporabimo pri bolnikih s kronično vnetnih obolenj kože (omejena skleroderma, kronični eritematozni lupus). Organo učinki statinov - izboljšanje endotelijske funkcije, znižane ravni označevalcev vnetja, uničenje tkiva - se razvija veliko hitreje kot v nižjih skupnih ravni holesterola v krvi. Pri bolnikih s kroničnimi vnetnimi boleznimi kože med najpomembnejše pri izvajanju ukrepa statinov zdi, da njihove imunomudolatornih mehanizmov. Statini imajo sposobnost, da zmanjša ekspresijo in učinek različnih molekul na površini levkocitov, sposoben blokiranja transendotelijski migracijo nevtrofilcev kemotaksi in izločanje nekaterih vnetnih citokinov, kot TNF-a, IFN y.

V letu 2007 so predstavljeni rezultati prve študije simvastatina pri bolnikih s psoriazo. Zdravljenje s simvastatinom 7 bolnikov za 8 tednov je povzročilo znatno zmanjšanje indeksa PASI za 47,3% in izboljšanje kakovosti življenja na lestvici DLQJ. Zdravljenje z atorvastatinom 48 bolnikov z obsežnimi luskavico in hipertenzijo v kombinaciji s standardno terapijo občutno zmanjšala vsebnost skupnega holesterola, trigliceridov in LDL, indeks PASI do konca 1. Mesec zdravljenja. Do 6. Meseca zdravljenja so opazili nadaljnje povečanje kliničnega učinka.

Rosuvastatin je statin zadnje generacije, popolnoma sintetičnega zaviralca reduktaze HMG-CoA. Pripravek ima zelo dolgo razpolovno dobo vseh statinov in statin je le, da je minimalno presnavlja s sistemom citokroma P450, zato je verjetnost interakcije s številnimi zdravili, je nizka. Ta lastnost rosuvastatina olajša njegovo imenovanje kot del kompleksne terapije bolnikov. Molekule rosuvastatina bolj hidrofilna kot molekule večino drugih statinov, ki so visoko selektivni na membranah hepatocitov in ima bolj izrazit zavira sintezo LDL holesterola kot drugi statinov. Ena od glavnih značilnosti rosuvastatina je njegova učinkovitost pri zniževanju lipidov že v začetnem odmerku (10 mg na dan), ki se s povečanim odmerkom poveča do maksimuma. Ugotovljeno je bilo tudi, da je droga lahko znatno poveča raven holesterola HDL, ki je neodvisna označevalec kardiovaskularno tveganje, in ta učinek je boljše, da atorvastatin. Močan protivnetni potencial rosuvastatina je mogoče razložiti z njeno sposobnostjo vstopa v sistemsko cirkulacijo pri zelo visokih koncentracijah, medtem ko drugi statini "delujejo" le v jetrih.

Izkušnje uporabo pri zdravljenju 24 bolnikov z rednim psoriazo v starosti 47-65 let rosuvastatina (10 mg) kaže le lipidih zniževanje, ampak tudi protivnetni učinek zdravila do konca 4. Tedna. Terapija proizvaja znatno VEGF nivoje zmanjšanje rosuvastatin (za 36,2%) in CRP (54,4%), celotnega holesterola (25,3%), TG (32,6%), LDL holesterola (za 36, 4%) glede na kazalnike predhodne obdelave. Indeks PASI se je močno zmanjšal (od 19,3 ± 2,3 do 11,4 ± 1,1 točke).

Opozoriti je treba, da ni bilo zaznanih nobenih neželenih učinkov, kot tudi sprememb v ravni jetrnih transaminaz, bilirubina in glukoze v krvi na ozadju rosuvastatina.

Tako rosuvastatin zdravljenje stekel ne le zmanjšati aterogene lipidne frakcije in vnetja dejavnikov, ampak tudi zmanjšati vaskularni endotelijski rastni faktor. Pomanjkanje korelacije med CRP in VEGF kažejo, da je VEGF direktna redukcija, ne poteka prek učinke na lipide v krvi in vnetnih faktorjev učinek zdravila. Trenutno je izkazalo, da so učinki statinov večstranski - imajo pozitiven učinek na profil lipidov, neoplastične rasti, ki zavirajo razvoj tega procesa, blagodejno pleiotropični učinke (vključno z izboljšanimi endotelijske funkcije, poveča bioaktivnost dušikovega oksida lahko stabilizira psoriazo in aterosklerotičnih plakov na zaradi zaviranja angiogeneze v njih). Glede na zgoraj opisane učinke statinov, kot tudi varnost njihove uporabe, možnost oralno dajanje in relativno poceni, se zdi primerno njihovo uporabo pri luskavici.

EI Sarian. Endotelijska disfunkcija pri bolnikih s psoriazo in statini // International Medical Journal - št. 3 - 2012

[1], [2], [3], [4], [5], [6]