Tumorji zarodnih celic

Tumorji zarodnih celic so neoplazme, ki se razvijejo iz primarnih zarodnih celic človeškega zarodka, iz katerih se običajno tvorijo spermiji in jajčeca.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologija

Tumorji zarodnih celic veljajo za redke: predstavljajo 3 % vseh registriranih malignih tumorjev v otroštvu. Hkrati pa teratomi in teratoblastomi v prvem letu življenja predstavljajo 20 % vseh registriranih neoplazem. Njihova pogostost je 1 primer na 26.000–34.000 rojstev. Drugi vrh incidence opazimo pri mladostnikih, starih od 15 do 19 let.

Zaradi migracije zarodnih celic se tumorji zarodnih celic razvijejo ne le v spolnih žlezah, temveč tudi v drugih organih in tkivih ploda in otroka.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Pogostost tumorjev zarodnih celic različnih lokalizacij

• Sakrokokcigealna regija - 42
• Mediastinum - 7
• Retroperitonealni prostor - 4
• Testis - 9
• Jajčnik - 24
• Območje pinealne žleze - 6
• Druga območja - 6

Ta članek obravnava le ekstrakranialne tumorje zarodnih celic.

Histogeneza tumorjev zarodnih celic

Tumorji zarodnih celic se razvijejo iz pluripotentnih zarodnih celic. Nastanejo v endodermu rumenjakove vrečke in se od tam običajno selijo vzdolž zadnjega črevesa proti urogenitalnemu grebenu na zadnji trebušni steni, kjer postanejo del razvijajočih se gonad. Glede na to, kje se ustavijo na poti selitve, lahko embrionalne zarodne celice povzročijo rast tumorja na enem ali drugem območju vzdolž srednje črte telesa. Zato se tumorji zarodnih celic nahajajo v različnih delih telesa; imajo lahko gonadalno in ekstragonadalno lokalizacijo.

Ker med embriogenezo zarodne celice v kaudalnem delu urogenitalnega grebena vztrajajo dlje kot v glavi, se teratomi in teratoblastomi pogosteje nahajajo v medenični regiji, sakrokokcigealni regiji, retroperitonealnem prostoru kot v mediastinumu, v predelu vratu in intrakranialni regiji.

Tumorji zarodnih celic izvirajo iz plurilotentne zarodne celice in so zato lahko sestavljeni iz derivatov vseh treh zarodnih plasti. Posledično lahko vsebujejo tkiva, ki niso tipična za anatomsko mesto, kjer tumor nastane.

Vrsta tumorja, ki se razvije, je odvisna od poti migracije in stopnje zrelosti ektopičnih celic.

Histološka klasifikacija

Histološko se tumorji zarodnih celic delijo na germinome in tumorje, ki niso zarodnih celic. Slednji vključujejo teratome, tumorje rumenjakovega mehurčka, embrionalni rak, horiokarcinom in mešane tumorje zarodnih celic.

• Germinomi so tumorji zarodnih celic, ki nastanejo v ekstragonadalnih predelih (češika, sprednji mediastinum, retroperitonealni prostor). Neoplazma, ki je histološko identična germinomu, vendar se razvije v modu, se imenuje seminom, v jajčnikih pa disgerminom.

Tumorji zarodnih celic se delijo na tiste, ki izločajo (alfa-fetoprotein, beta-horionski gonadotropin), in tiste, ki jih ne.

• Teratomi so embrionalni tumorji, ki vsebujejo tkiva vseh treh zarodnih plasti: ektoderma, endoderma in mezoderma. Nastanejo v sakrokokcigealnem predelu, mediastinumu, jajčnikih in se delijo na zrele teratome (benigna varianta), nezrele teratome (vmesna varianta) in maligne tumorje - teratoblastome. Glede na svojo strukturo se teratomi delijo na cistične in solidne.
• Neoplazme rumenjakove vrečke (endodermalni sinus) so ekstragonadalni tumorji zarodnih celic, ki se pojavljajo pri majhnih otrocih v sakrokokcigealnem predelu, pri starejših otrocih pa v jajčnikih. Za lokalizacijo v modih sta značilni dve starostni vrsti - pri mlajših otrocih in pri mladostnikih. Pri teratoblastomih so možna žarišča tumorja rumenjakove vrečke. Tumorji rumenjakove vrečke so razvrščeni kot zelo maligni.
• Embrionalni rak (embrionalni karcinom) se lahko pojavi tako v čisti obliki kot kot sestavni del teratoblastoma. Lokaliziran je v modih in jajčnikih. Pogosteje se pojavlja v adolescenci.

Kako se manifestirajo tumorji zarodnih celic?

Tumorji zarodnih celic se kažejo na različne načine. Njihovi simptomi so odvisni od lokalizacije neoplazme.

• Lumbalno-sakralna regija - Deformacija in povečanje te regije zaradi neoplazme.
• Mediastinum - dihalna stiska, ko tumor doseže velike velikosti.
• Retroperitonealni prostor - Simptomi, značilni za to lokalizacijo.
• Testis - Povečanje testisa zaradi goste, gomoljaste tvorbe.
• Jajčnik - Tipljiv tumor trebušne votline in medenice; če je steblo tumorja zvito - bolečine v trebuhu.
• Regija pinealne žleze - fokalni in splošni možganski simptomi.

Sakrokokcigealni teratomi se običajno odkrijejo ob rojstvu in se diagnosticirajo brez večjih težav. Manifestacija tumorjev zarodnih celic testisov ima dva vrhova incidence: do 4 let (večina primerov) in v obdobju nad 14-15 let. Hkrati se biologija v zgodnjem otroštvu in adolescenci razlikuje: v mlajši starostni skupini se pojavljajo neoplazme rumenjakove vrečke in zreli teratomi, pri mladostnikih pa teratoblastom in seminom. Za razliko od dobro vidne lokalizacije v testisu se drugi ekstrakranialni tumorji zarodnih celic (mediastinum, trebušna votlina, mala medenica) pri otrocih običajno pojavijo v III-IV fazi procesa. Manifestacija disgerminoma jajčnikov se pojavi v predpubertetnem in pubertetnem obdobju (8-12 let). Tumorji zarodnih celic mediastinuma se odkrijejo v zgodnjem otroštvu in pri mladostnikih. Hkrati jih v starosti od 6 mesecev do 4 let predstavljajo teratoblastomi, tumorji rumenjakove vrečke in embrionalni rak. V adolescenci med tumorji zarodnih celic prevladuje tumor zarodnih celic mediastinuma.

Simptomi metastatskih lezij so odvisni od lokalizacije in stopnje razvoja metastatskega procesa in nimajo specifičnih znakov v primerjavi z drugimi malignimi neoplazmami. V primeru masivnih razpadajočih neoplazm se lahko s teratoblastomom razvije tumorski simptomski kompleks.

Klasifikacija (klinični stadij)

Študijska skupina POG/CCSG uporablja ločene pooperativne sisteme za določanje stadija za neoplazme testisov, jajčnikov in ekstragonadalnih zarodnih celic.

I. Tumorji zarodnih celic testisa.

• I. stopnja - tumor je omejen na modo, popolnoma odstranjen z visoko ingvinalno ali transskrotalno orhofunikulektomijo. Kliničnih, radioloških ali histoloških znakov širjenja tumorja izven organa ni. Vsebnost tumorskih markerjev, preučenih ob upoštevanju razpolovne dobe (alfa-fetoprotein - 5 dni, beta-hCG - 16 ur), ni povečana. Pri bolnikih z normalnimi ali neznanimi začetnimi vrednostmi tumorskih markerjev retroperitonealne bezgavke niso prizadete.
• Stadij II - izvede se transskrotalna orhiektomija. Mikroskopsko se ugotovi prisotnost neoplazme v mošnji ali visoko v semenski vrvici (manj kot 5 cm od njenega proksimalnega konca). Tumor prizadene retroperitonealne bezgavke (velikost manjša od 2 cm) in/ali je vsebnost tumorskih markerjev povečana (ob upoštevanju razpolovne dobe).
• Stadij III - tumor prizadene retroperitonealne bezgavke (velikost več kot 2 cm), vendar ni poškodbe trebušnih organov in ni širjenja tumorja zunaj trebušne votline.
• Četrta faza - oddaljene metastaze, vključno z jetri.

II. Tumorji zarodnih celic jajčnikov.

• Stadij I - tumor je omejen na jajčnik (jajčnike), tekočina iz peritoneuma ne vsebuje malignih celic. Ni kliničnih, radioloških ali histoloških znakov širjenja tumorja izven jajčnikov (prisotnost peritonealne gliomatoze se ne šteje za podlago za spremembo stadija I v višjega). Vsebnost tumorskih markerjev ni povečana glede na njihov razpolovni čas.
• Stadij II - mikroskopsko odkrijemo tumorske lezije bezgavk (velikost manjša od 2 cm), tekočine iz peritoneuma ne vsebujejo malignih celic (prisotnost peritonealne gliomatoze se ne šteje za podlago za spremembo stadija II v višjega). Vsebnost tumorskih markerjev ni povečana glede na njihov razpolovni čas.
• Stadij III - bezgavke so prizadete s tumorjem (velikost večja od 2 cm). Po operaciji ostane masiven tumor ali pa se opravi le biopsija. Tumorska poškodba sosednjih organov (npr. omentum, črevesje, mehur), tekočina iz peritoneuma vsebuje maligne celice. Vsebnost tumorskih markerjev je lahko normalna ali povišana.
• Četrta faza - oddaljene metastaze, vključno z jetri.

III. Ekstragonadalni tumorji zarodnih celic.

• I. faza - popolna odstranitev neoplazme na kateri koli lokaciji; če je lokalizirana v sakrokokcigealnem predelu, se trtica odstrani, histološko je resekcija znotraj zdravih tkiv. Vsebnost tumorskih markerjev je normalna ali povečana (vendar se zmanjša glede na njihov razpolovni čas). Regionalne bezgavke niso prizadete.
• Stadij II - maligne celice so mikroskopsko identificirane vzdolž resekcijske linije, bezgavke niso prizadete, vsebnost tumorskih markerjev je normalna ali povišana.
• Stadij III – po operaciji ostane masivni tumor ali pa se opravi le biopsija. Retroperitonealne bezgavke lahko tumor prizadene ali pa tudi ne. Ravni tumorskih markerjev so normalne ali povišane.
• Četrta faza - oddaljene metastaze, vključno z jetri.

[ 17 ], [ 18 ]

Kako prepoznamo tumorje zarodnih celic?

Diagnostika primarne lezije pri tumorjih zarodnih celic vključuje ultrazvok, radiografijo, CT in/ali MRI, ultrazvočno Dopplerjevo angioskeniranje. Diagnostika morebitnih metastaz vključuje rentgensko slikanje prsnega koša, ultrazvok trebušne votline in regionalnih con ter mielogram. Za izključitev neoplazme nevrogene narave v primeru lokalizacije neoplazme v mediastinumu, retroperitonealnem prostoru, presakralni regiji je treba preučiti izločanje kateholaminov in njihovih presnovkov.

Pri tumorjih zarodnih celic sakrokokcigealne regije je treba (če obstaja) identificirati presakralno komponento neoplazme. To zahteva rektalni pregled in skrbno oceno ultrazvočnih in CT ali MRI podatkov.

Tumorji zarodnih celic se odlikujejo po tem, da je mogoče stopnjo malignosti oceniti pred histološkim zaključkom z uporabo Abelev-Tatarinove reakcije - študije koncentracije alfa-fetoproteina v krvnem serumu. Ta protein običajno sintetizirajo celice rumenjakove vrečke, jeter in (v majhnih količinah) prebavil ploda. Biološka vloga alfa-fetoproteina je, da s prodiranjem skozi posteljico v kri nosečnice zavira imunološko reakcijo zavrnitve ploda s strani materinega telesa. Alfa-fetoprotein se začne sintetizirati v zgodnjih fazah intrauterinega razvoja. Njegova vsebnost doseže svoj maksimum pri nosečnosti, stari 12-14 mesecev, do 6-12 mesecev po porodu pa pade na raven odrasle osebe. Maligni tumorji zarodnih celic so sposobni sintetizirati alfa-fetoprotein, zato nam študija Abelev-Tatarinove reakcije omogoča oceno stopnje malignosti neoplazme. Pri otroku, mlajšem od 3 let, s hudim stanjem, zaradi katerega je kakršen koli kirurški poseg nezaželen, tudi v obsegu biopsije, lahko visok titer alfa-fetoproteina služi kot osnova za začetek protitumorskega zdravljenja brez morfološke potrditve diagnoze. Pri določanju dinamike vsebnosti alfa-fetoproteina v krvnem serumu je treba upoštevati razpolovni čas tega proteina in odvisnost tega kazalnika od starosti.

Pri diagnostiki teratoblastoma in drugih tumorjev zarodnih celic imajo pomembno vlogo tudi drugi tumorski označevalci - rakavi embrionalni antigen (CEA), beta-humani horionski gonadotropin (beta-hCG) in placentni alkalni fosfat. Povečanje slednjega kazalnika je povezano s prisotnostjo sincitiotrofoblastov v tkivu neoplazme. Razpolovna doba beta-hCG je 16 ur (pri otrocih, mlajših od enega leta, 24-36 ur).

V manjšem deležu primerov lahko teratoblastom napreduje brez povečanja alfa-fetoproteina in drugih tumorskih markerjev. Po drugi strani pa povečanje alfa-fetoproteina ne kaže nujno na prisotnost tumorja zarodnih celic. Ta kazalnik se poveča tudi pri malignih tumorjih jeter.

Obvezne in dodatne študije pri bolnikih s sumom na tumorje zarodnih celic

Obvezni diagnostični testi

• Popoln fizični pregled z oceno lokalnega stanja
• Klinični krvni test
• Klinična analiza urina
• Biokemija krvi (elektroliti, skupne beljakovine, testi delovanja jeter, kreatinin, sečnina, laktat dehidrogenaza, alkalna fosfataza, presnova fosforja in kalcija)
• Koagulogram
• Ultrazvok prizadetega območja
• Ultrazvok trebušnih organov in retroperitonealnega prostora
• CT (MRI) prizadetega območja
• Rentgenska slika prsnih organov v petih projekcijah (ravna, dve stranski, dve poševni)
• Raziskave tumorskih markerjev
• Študija izločanja kateholaminov
• Punkcija kostnega mozga z dveh točk
• EKG
• EhoCG
• Avdiogram
• Pri otrocih, starejših od 3 let, z normalnimi in vprašljivimi vrednostmi alfa-fetoproteina ali beta-hCG
• Zadnja faza je biopsija neoplazme (ali popolna odstranitev) za potrditev citološke diagnoze. Priporočljivo je narediti odtise biopsije za citološki pregled.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Dodatni diagnostični testi

• Če obstaja sum na metastaze v pljučih - CT prsnih organov
• Če obstaja sum na metastaze v možganih - ehokardiogram in CT možganov
• Ultrazvočno barvno dupleksno angioskeniranje prizadetega območja

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Kako se zdravijo tumorji zarodnih celic?

Zdravljenje benignih tumorjev zarodnih celic je kirurško, medtem ko se maligni tumorji zdravijo kombinirano in celovito. Uporabljata se radioterapija in kemoterapija s platino, ifosfamidom in etopozidom. Pri disgerminomih se kemoradioterapija predpiše sprva pri neoperabilnih tumorjih in po operaciji - v pooperativnih stadijih II-IV. Pri drugih histoloških variantah malignih tumorjev zarodnih celic (npr. tumor rumenjaka, horiokarcinom, embrionalni rak) zdravljenje v vseh stadijih sestavlja kirurški poseg in pooperativna kemoterapija.

Če se odkrije resektabilna neoplazma, je prva faza zdravljenja radikalna operacija. V primeru neresektabilnega primarnega tumorja bi morala biti zadostna biopsija. Radikalna operacija se izvede po neoadjuvantni kemoterapiji in ko tumor na njenem ozadju pridobi znake resektabilnosti. V primerih odkritja neoplazme pri otrocih, mlajših od 3 let, in nezaželenosti operacije niti v obsegu biopsije zaradi resnosti bolnikovega stanja, visok titer alfa-fetoproteina ali B-hCG služi kot podlaga za zavrnitev diagnostične operacije in začetek kemoterapije brez morfološke potrditve diagnoze.

Prirojeni teratoidni tumor sakrokokcigealne regije je treba čim prej odstraniti. Upoštevati je treba, da ima lahko ta neoplazma dve komponenti: sakrokokcigealno, ki se odstrani skozi perinealni pristop, in presakralno, ki se odstrani skozi laparotomski pristop. Zato je v takih primerih potrebna operacija s kombiniranim abdominoperinealnim pristopom. Neodkrita in neodstranjena presakralna komponenta postane vir ponovne rasti, medtem ko je v primeru prvotno benigne variante neoplazme možna njena malignost z razvojem malignega recidiva. Pred operacijo se vanjo vstavi cevka, ki nadzoruje njen položaj, da se prepreči poškodba rektuma. Nujno je odstraniti trtico, v primeru razširjenih lezij pa križnico. Med operacijo je treba upoštevati vrsto tumorja (cističen, soliden). V prvem primeru se je treba izogibati odpiranju cističnih votlin.

Če se po odstranitvi sakrokokcigealnega tumorja pridobijo morfološki podatki o benigni naravi procesa, se tumor oceni kot zrel teratom in zdravljenje se prekine. Slika malignosti v histoloških preparatih postane osnova za diagnozo teratoblastoma, ki zahteva kemoradiacijsko terapijo. V primeru nezrelih teratomov bolnike po operaciji pustimo na opazovanju, kemoterapija se izvaja le, če se diagnosticira ponovitev neoplazme.

Tumorji zarodnih celic jajčnikov se, tako kot drugi tumorji retroperitonealnega prostora, odstranjujejo z laparotomskim pristopom. Izvede se salpingo-ooforektomija skupaj s tumorjem. V primeru enostranske poškodbe jajčnikov je treba poleg odstranitve opraviti tudi biopsijo nasprotnega jajčnika. Pri odstranitvi tumorja jajčnikov je treba resecirati tudi veliki omentum (slednji je zaradi mehanizma kontaktnih metastaz lahko prizadet z metastazami) in opraviti biopsijo retroperitonealnih bezgavk. Prisotnost ascitesne tekočine je indikacija za njeno citološko preiskavo. Dvostranska poškodba tumorja je indikacija za odstranitev obeh jajčnikov.

Značilnost teratomov jajčnikov je možnost zasejavanja peritoneuma s tumorskimi celicami (tako imenovana peritonealna gliomatoza). Peritonealna gliomatoza je lahko mikroskopska ali makroskopska lezija. V primerih peritonealne gliomatoze je priporočljivo predpisati pooperativno kemoterapijo.

Tumorji zarodnih celic mediastinuma

Če je tumor lokaliziran v mediastinumu, se izvede torakotomija. V nekaterih primerih je, odvisno od lokalizacije, možna tudi sternotomija.

Tumorji zarodnih celic testisa

V primeru tumorske poškodbe testisa se orhofunikulektomija izvede iz dimeljskega dostopa z visoko ligacijo semenske vrvice. Odstranitev ali biopsija retroperitonealnih bezgavk se izvede (iz laparotomskega dostopa) kot druga operacija, po programski kemoterapiji, kot je indicirano.

Če pljučne metastaze, prisotne pred začetkom zdravljenja, vztrajajo na rentgenskih slikah in CT-preiskavah in se štejejo za resektabilne, je njihova kirurška odstranitev potrebna.

Kakšna je prognoza za tumorje zarodnih celic?

Maligni ekstrakranialni tumorji zarodnih celic so imeli pred učinkovito kemoterapijo izjemno neugodno prognozo. Z uporabo kemoterapije je bila dosežena 5-letna stopnja preživetja 60–90 %. Prognoza je odvisna od histološke variante, starosti, lokalizacije in razširjenosti neoplazme ter začetne ravni tumorskih markerjev. Pri teratomih sakrokokcigealne regije je prognoza boljša pri bolnikih do 2 meseca. Pri teratomih mediastinuma je prognoza boljša pri bolnikih do 15 let. Ugodni histološki tumorji zarodnih celic (terminomi, teratomi brez žarišč tumorskega tkiva neugodnih histoloških variant) imajo boljšo prognozo v primerjavi z neugodnimi (embrionalni karcinom, tumor rumenjakovega mehurčka, horiokarcinom). Prognoza je slabša pri višji ravni tumorskih markerjev pred začetkom zdravljenja v primerjavi z bolniki z nižjo ravnijo.

Negerminocitni tumorji spolnih žlez

Negerminogeni tumorji spolnih žlez so v otroštvu redki, vendar se pri otrocih pojavljajo. Ta vrsta patologije zahteva diferencialno diagnostiko s takimi neoplazmami, kot so germinogeni tumorji, in ustrezno zdravljenje.

Sertoliom (sustenocitom, androblastom) je običajno benigni. Odkrije se v kateri koli starosti, vendar je pogostejši pri dojenčkih dečkih. Klinično se sertoliom kaže kot tumorska tvorba testisa. Neoplazma je sestavljena iz sustenocitov, ki tvorijo cevaste strukture.

Leydigom (intersticijski celični tumor) izvira iz glandulocitov. Običajno je benigen. Pojavi se pri dečkih, starih od 4 do 9 let. Zaradi hipersekrecije testosterona in nekaterih drugih hormonov se pri prizadetih dečkih začne prezgodnji spolni razvoj. Histološko se neoplazma ne razlikuje od ektopičnega tkiva nadledvične skorje. V obeh primerih se izvede dimeljska orhofunikulektomija (kot možnost - orhiektomija iz skrotumskega pristopa).

Benigne ciste na jajčnikih predstavljajo 50 % vseh tumorjev na jajčnikih. Ciste je mogoče odkriti z naključnim ultrazvokom, pa tudi z laparotomijo, ki se izvaja zaradi "akutne abdomenske bolezni" s torzijo ali zvitjem ciste. Takšne bolnice morajo pred in po operaciji opraviti testiranje tumorskih markerjev.

Drugi tumorji jajčnikov so izjemno redki. Granulozocelični tumorji (tekomi) so benigni tumorji stromalnega izvora. Tumor se kaže kot prezgodnji spolni razvoj. Cistadenokarcinom se od drugih tumorjev razlikuje le histološko. V posameznih primerih je bila opisana primarna manifestacija ne-Hodgkinovega malignega limfoma jajčnikov.

Gonadoblastomi se odkrijejo pri bolnicah z gonadno disgenezo (pravi hermafroditizem). Ženski fenotip z znaki virilizacije je prisoten pri 80 % bolnic. Preostalih 25 % bolnic ima moški fenotip z znaki kriptorhizma, hipospadije in/ali prisotnostjo notranjih ženskih spolnih organov (maternice, jajcevodov ali njihovih zametkov). Histološki pregled razkrije kombinacijo zarodnih celic in elementov nezrelih granuloznih, Sertolijevih ali Leydigovih celic. Te neoplazme je treba kirurško odstraniti skupaj z gonadami zaradi visokega tveganja za malignost slednjih. Citogenetski kariotip se opravi za določitev pravega spola bolnice.