Globoka venska tromboza spodnjih okončin: zdravljenje

Zdravljenje globoke venske tromboze spodnjih okončin je namenjeno predvsem preprečevanju pljučne embolije, sekundarno pa zmanjševanju simptomov, preprečevanju kronične venske insuficience in postflebitičnega sindroma. Zdravljenje globoke venske tromboze spodnjih in zgornjih okončin je na splošno enako.

Vsem bolnikom se dajejo antikoagulanti, sprva injekcijski heparin (nefrakcioniran ali nizkomolekularni), nato varfarin (v prvih 24–48 urah). Nezadostna antikoagulantna terapija v prvih 24 urah lahko poveča tveganje za pljučno embolijo. Akutno globoko vensko trombozo je mogoče zdraviti ambulantno, če ni suma na pljučno embolijo, hudih simptomov (v tem primeru so indicirani parenteralni analgetiki), drugih odtenkov, ki preprečujejo varno ambulantno zdravljenje, in nekaterih specifičnih dejavnikov (npr. disfunkcija, socialno-ekonomski vidik). Splošni ukrepi vključujejo lajšanje bolečin z analgetiki (razen aspirina in nesteroidnih protivnetnih zdravil zaradi njihovih antitrombotičnih lastnosti) in dvig nog med obdobji počitka (z blazino ali drugo mehko površino pod nogami, da se prepreči stiskanje ven). Omejitev telesne dejavnosti ni indicirana, ker ni dokazov, da bi zgodnja aktivnost povečala tveganje za izstop tromba in pljučno embolijo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Antikoagulanti

Nizkomolekularni heparini (npr. natrijev enoksaparin, natrijev dalteparin, reviparin, tinzaparin) so začetna terapija izbire, ker jih je mogoče dajati ambulantno. Nizkomolekularni heparini so enako učinkoviti kot nefrakcionirani heparin (NFH) pri zmanjševanju tveganja za ponavljajočo se globoko vensko trombozo, diseminacijo tromba in smrt zaradi pljučne embolije. Tako kot NFH tudi NMH povečajo aktivnost antitrombina III (ki zavira proteaze koagulacijskih faktorjev), kar vodi do inaktivacije koagulacijskega faktorja Xa in (v manjši meri) Na. Nizkomolekularni heparini imajo tudi nekatere protivnetne lastnosti, ki jih posreduje antitrombin III in spodbujajo organizacijo tromba ter odpravljanje simptomov in vnetja.

Nizkomolekularni heparin se daje subkutano v standardnem odmerku, odvisno od telesne teže (npr. natrijev enoksaparin 1,5 mg/kg subkutano enkrat na dan ali 1 mg/kg subkutano vsaki 2 uri do največjega odmerka 200 mg na dan ali natrijev dalteparin 200 e./kg subkutano enkrat na dan). Pri debelih bolnikih so lahko potrebni višji odmerki, pri kaheksiji pa nižji. Nefrakcionirani heparin je učinkovitejši pri bolnikih z odpovedjo ledvic. Spremljanje koagulacijskega sistema ni potrebno, ker nizkomolekularni heparin ne podaljšajo bistveno aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (APTT), reakcije so predvidljive in ni zanesljivih povezav med prevelikim odmerjanjem nizkomolekularnega heparina in krvavitvijo. Zdravljenje se nadaljuje, dokler ni dosežen polni antikoagulantni učinek varfarina. Vendar pa prejšnje izkušnje kažejo, da je nizkomolekularni heparin učinkovit za dolgotrajno zdravljenje globoke venske tromboze pri bolnikih z visokim tveganjem, zato je nizkomolekularni heparin v nekaterih primerih lahko sprejemljiva alternativa varfarinu, čeprav je varfarin zaradi nizkih stroškov in enostavnosti uporabe verjetno zdravilo izbire.

Nefrakcionirani heparin (NFH) se lahko predpiše namesto nizkomolekularnega heparina pri hospitaliziranih bolnikih in bolnikih z ledvično odpovedjo (očistek kreatinina 10–50 ml/min), ker se NFH ne izloča skozi ledvice. Nefrakcionirani heparin se predpiše v bolusu in infuziji (glejte tabelo 50-3 na str. 419), da se doseže ustrezna hipokoagulacija, opredeljena kot povečanje APTT za 1,5–2,5-krat v primerjavi z referenčnimi vrednostmi (ali minimalno serumsko količino heparina 0,2–0,4 U/ml, določeno s titracijskim testom protamin sulfata). Nefrakcionirani heparin v odmerku 3,5–5 tisoč U subkutano vsakih 8–12 ur lahko nadomesti parenteralno dajanje NFH in s tem poveča bolnikovo motorično aktivnost. Odmerek se lahko izbere na podlagi APTT, določenega pred dajanjem zdravila. Zdravljenje se nadaljuje, dokler se pri jemanju varfarina ne doseže ustrezna hipokoagulacija.

Zapleti zdravljenja s heparinom vključujejo krvavitve, trombocitopenijo (včasih z nizkomolekularnim heparinom), urtikarijo in redkeje trombozo ter anafilaksijo. Dolgotrajna uporaba nefrakcioniranega heparina povzroča hipokaliemijo, zvišane vrednosti jetrnih testov in osteoporozo. Občasno subkutano dajanje nefrakcioniranega heparina povzroči nekrozo kože. Bolnišnične in morebiti ambulantne bolnike je treba pregledati glede krvavitev (serijske krvne slike in testi blata za okultno kri). Krvavitev zaradi prekomerne heparinizacije je mogoče nadzorovati s protamin sulfatom. Odmerek je 1 mg protamin sulfata za vsak miligram nizkomolekularnega heparina, dan kot 1 mg protamin sulfata v 20 ml fiziološke raztopine, ki se daje počasi intravensko v 10 do 20 minutah ali dlje. Če je potreben drugi odmerek, mora biti polovica prvega. Vendar natančen odmerek ni določen, ker protamin sulfat le delno nevtralizira inaktivacijo faktorja Xa z nizkomolekularnimi heparini. Med vsemi infuzijami je treba bolnika spremljati glede morebitne arterijske hipotenzije in anafilaktičnim reakcijam.

Varfarin je zdravilo izbire za dolgotrajno antikoagulacijsko zdravljenje pri vseh bolnikih, razen pri nosečnicah (ki potrebujejo zdravljenje s heparinom) in bolnikih, ki so med zdravljenjem z varfarinom imeli novo ali poslabšano vensko trombembolijo (takšni bolniki so lahko kandidati za vstavitev cava filtra). Varfarin 5–10 mg se lahko daje sočasno s pripravki heparina, razen pri bolnikih s pomanjkanjem proteina C, ki so pred začetkom zdravljenja z varfarinom dosegli ustrezno hipokoagulacijo s heparini (APTT 1,5–2,5-kratnik referenčne vrednosti). Starejši bolniki in bolniki z okvarjenim delovanjem jeter običajno potrebujejo nižje odmerke varfarina. Terapevtski cilj je doseči INR 2,0–3,0. INR se spremlja tedensko v prvih 1–2 mesecih zdravljenja z varfarinom, nato pa mesečno. Odmerek se poveča ali zmanjša za 0,5 do 3 mg, da se INR ohrani v tem območju. Bolnike, ki jemljejo varfarin, je treba opozoriti na morebitne interakcije z zdravili, vključno z interakcijami z zeliščnimi zdravili brez recepta.

Bolniki s prehodnimi dejavniki tveganja za globoko vensko trombozo (kot sta imobilizacija ali operacija) lahko prenehajo jemati varfarin po 3 do 6 mesecih. Bolniki s trajnimi dejavniki tveganja (npr. hiperkoagulabilnost), spontano globoko vensko trombozo brez znanih dejavnikov tveganja, ponavljajočo se globoko vensko trombozo in bolniki z anamnezo pljučne embolije morajo nadaljevati z jemanjem varfarina vsaj 6 mesecev in verjetno vse življenje, če zaradi zdravljenja ni zapletov. Pri bolnikih z nizkim tveganjem je lahko nizek odmerek varfarina (za vzdrževanje INR od 1,5 do 2,0) varen in učinkovit vsaj 2 do 4 leta, vendar takšno zdravljenje zahteva dodatne dokaze o varnosti, preden ga je mogoče široko priporočiti.

Krvavitev je najpogostejši zaplet. Dejavniki tveganja za večjo krvavitev (opredeljeno kot smrtno nevarna krvavitev ali izguba > 2 enot volumna krvi v < 7 dneh) so naslednji:

• starost 65 let in več;
• anamneza predhodne krvavitve v prebavilih ali kapi;
• nedavni akutni miokardni infarkt;
• sočasna anemija (Ht < 30 %), odpoved ledvic [koncentracija kreatinina v serumu > 132,5 μmol/L (1,5 mg/dl)] ali sladkorna bolezen.

Antikoagulantni učinek je mogoče popolnoma odpraviti z natrijevim bisulfitom (vitamin K). Odmerek je 1–4 mg na dan, če je INR 5–9; 5 mg na dan, če je INR > 9; 10 mg intravensko (aplicirano počasi, da se prepreči anafilaksa), če se pojavi krvavitev. Pri hudi krvavitvi se transfundirajo koagulacijski faktorji, sveže zamrznjena plazma ali koncentrat protrombinskega kompleksa. Prekomerno hipokoagulacijo (IN > 3–4) brez krvavitve je mogoče popraviti tako, da se izpusti več odmerkov antikoagulanta, pri čemer se pogosteje spremlja INR, nato pa se predpiše varfarin v nižjem odmerku. Varfarin občasno povzroči nekrozo kože pri bolnikih s pomanjkanjem proteina C ali S.

Drugi antikoagulanti, kot so neposredni zaviralci trombina (npr. subkutani hirudin, lepirudin, bivalirudin, desirudin, argatroban, ksimelagatran) in selektivni zaviralci faktorja Xa (npr. fondaparinoks), so v raziskavah za uporabo pri zdravljenju akutne globoke venske tromboze. Ksimelagatran je peroralno predzdravilo, ki se presnavlja v melegetran (težko uporaben neposredni zaviralec trombina); ksimelagatran ne zahteva spremljanja bolnika in se zdi, da je po učinkovitosti primerljiv z nizkomolekularnim heparinom in varfarinom.

Filter spodnje votle vene (filter vene cave)

Spodnji venski cava filter (IVCF) lahko pomaga preprečiti pljučno embolijo pri bolnikih z globoko vensko trombozo spodnjih okončin in kontraindikacijami za antikoagulacijo ali s ponavljajočo se globoko vensko trombozo (ali embolijo) kljub ustrezni antikoagulaciji. IVCF se namestijo v spodnjo veno cavo pod ledvičnimi venami s kateterizacijo notranje jugularne ali femoralne vene. IVCF zmanjšajo tveganje za akutne in subakutne trombotične zaplete, vendar imajo zapoznele zaplete (npr. lahko se razvijejo venske kolaterale, ki zagotavljajo pot za embolije, ki obide IVCF). Poleg tega lahko IVCF migrira. Tako lahko bolniki s ponavljajočo se globoko vensko trombozo ali nespremenljivimi dejavniki tveganja za globoko vensko trombozo potrebujejo antikoagulacijo. Nesteroidna protivnetna zdravila (NPV) zagotavljajo določeno zaščito, dokler se kontraindikacije za antikoagulantno zdravljenje ne zmanjšajo ali izginejo. Kljub široki uporabi NPV njihova učinkovitost pri preprečevanju pljučne embolije ni bila raziskana ali dokazana.

[ 8 ], [ 9 ]

Trombolitična zdravila

Streptokinaza, urokinaza in alteplaza raztopijo trombe in so verjetno učinkovitejše pri preprečevanju postflebitičnega sindroma kot natrijev heparin sam, vendar je tveganje za krvavitev večje. Njihova uporaba je v raziskavi. Trombolitiki se lahko uporabljajo pri velikih proksimalnih trombih, zlasti v iliakalnih in femoralnih venah, ter pri cirkulatorni beli venski ali modri gangreni. Lokalna uporaba s stalnim katetrom je prednostnejša od intravenske uporabe.

Kirurško zdravljenje globoke venske tromboze spodnjih okončin

Kirurško zdravljenje je redko indicirano. Vendar pa sta trombektomija, fasciotomija ali oboje obvezna pri beli ali modri flegmaziji, ki je odporna na trombolitično zdravljenje, da se prepreči razvoj gangrene okončine.