Imunološke metode diagnosticiranja dednih bolezni

V zadnjem času je bil kot pomemben imunološki označevalec populacijske genetike začel razmišljati o glavnem kompleksu histokompatibilnosti - HLA (humani levkocitni antigeni). Antigeni tega sistema so določeni imunološko v krvnih levkocitih. Kompleks gena HLA se kompaktno nahaja na kratki roki kromosoma 6 (6p21.3). Lokalizacija tega sistema in dolžina lokacije njegovih lokov na kromosomu sta omogočila izračun, da je kompleks približno 1/1000 genskega bazena organizma. Histokompatibilni antigeni so vključeni v uravnavanje imunskega odziva telesa pri ohranjanju imunske homeostaze. Zaradi svojega polimorfizma in kompaktnosti lokalizacije antigenov je HLA pridobil velik pomen kot genski marker.

Trenutno najdemo več kot 200 alelov tega sistema, je najbolj polimorfen in biološko pomemben genski sistem človeškega telesa. Kršitve različnih funkcij glavnega kompleksa histokompatibilnosti prispevajo k razvoju številnih bolezni, predvsem avtoimunskih, onkoloških in infekcijskih.

V skladu z HLA kompleks, ki se nahaja na kromosomu 6, so naslednji lokusov: D / DR, B, C, A nedavno odkrili novo loci G, E, H, F, njihovo biološko vlogo aktivno raziskuje v tem trenutku. V glavnem kompleksu histokompatibilnosti se razlikujeta trije razredi antigenov. Antigene razreda I kodirajo loki A, B, C. Novi loki pripadajo tudi temu razredu. Antigene razreda II so kodirane z loki DR, DP, DQ, DN, DO. Geni I in II razredi kodirajo transplantacijske antigene. Razreda III geni, ki kodirajo komplementa komponente (C2, C4a, C4b, Bf) ter sintezo različnih encimov izo (fosfoglukomutaze, glikoksilazy, pepsinogen-5, 21-hidroksilazo).

Prisotnost osebe, ki je povezana z določeno boleznijo Ar, nam omogoča, da prevzamemo večjo nagnjenost k tej patologiji in z nekaterimi korelacijami, nasprotno, odpor do njega.

Določanje antigenov sistema HLA se izvaja na limfocitih, izoliranih iz periferne krvi, z uporabo histotipnih serumov v mikro-molekularni reakciji ali z molekularnimi genetskimi metodami.

Vzpostavitev asociativnih povezav med boleznimi in antigenom glavnega kompleksa histokompatibilnosti omogoča:

• identificirati skupine z večjim tveganjem za razvoj bolezni;
• da določi svoj polimorfizem, to je, da identificira skupine bolnikov s funkcijami seveda ali patogenezo bolezni; v istem načrtu, analizo sintropije bolezni, pojasnitev genskih predpogoj za združevanje različnih oblik patologije; povezava z antigeni, ki določajo odpornost na bolezni, omogoča identifikacijo oseb z zmanjšanim tveganjem za to patologijo;
• voditi diferencialno diagnozo bolezni;
• določi napoved;
• razviti optimalno taktiko zdravljenja.

Glede na dejstvo, da je večina bolezni, neposredna komunikacija z antigeni MHC ne izsledi, da se pojasni povezavo med boleznijo in antigenov HLA bila predlagana teorija "dve gene", po kateri je pričakovati gen obstaja (geni) imunski odziv (IR-geni) , tesno povezani s HLA antigeni in geni, ki uravnavajo imunski odziv. Zaščitni geni določajo odpornost proti boleznim in genov-provokatorji - občutljivost na določene bolezni.

Relativno tveganje za bolezen pri posameznikih z ustreznim genotipom se izračuna po naslednji formuli: x = [h _p x (1 - h _c )] / [h _c x (1 - h _p )], pri čemer h _p - značilna frekvenca pri bolnikih, in h _c - v kontrolni skupini.

Relativno tveganje prikazuje povezano vrednost bolezni z določenim Ar / Ar sistema HLA (daje idejo o tem, kolikokrat je tveganje za nastanek bolezni v prisotnosti Ar v primerjavi z njegovo odsotnostjo). Bolj ko je ta indikator v bolniku, večji je asociativni odnos s to boleznijo.

Združenje človeških bolezni s HLA-Ar (genska frekvenca,%)

Bolezni	HLA	Nadzorna skupina,%	Bolniki,%	Relativno tveganje
Reumatologija
Ankilozirajoči spondilitis	V27	5-7	90-93	90-150
Wrightov sindrom	V27	6-9	69-76	32-49.6
Artritis, ki ga povzročajo okužbe:
- Yersinia	V27		58-76	17.59
- Salmonela	V27		60-69	17.57
Arthritis psoriatic	V13		9-37	4.79
Revmatoidni artritis	Dw4	12-19	48-72	3.9-12.0
	DR4	20-32	70	4.9-9.33
Behcetov sindrom	V5	13	48-86	7.4 - 16.4
SLE	V5		11-34	1.83
	V8		19-48	2.11
	Bw15	6-10	21-40	5.1
	DR2	26.4	57.1	3.80
	DR3	22.2	46.4	2.90
Gujero-Sjogrenov sindrom	V8		38-58	3.15
	DW3	26	69-87	19.0
Kardiologija
IBS	V7	27.8	45.8	2.19
	V14	7.5	14.8	2.14
	V15	11.1	20.4	2.05
	SV4	18.7	32.8	2.12
Hipertenzivna bolezen	V18	10.4	22.6	2.52
	Avg19	12.6	28.3	2.74
Endokrinologija
Diabetes mellitus tipa 1	V8	32	52-55	2.1-2.5
	V18		5-59	1.65
	V15	12. Mesto	18-36	1,89-3,9
	DW3	26	48-50	2.9-3.8
	Dw4	19	42-49	3.5-3.9
	DR3 DR3 / DR4	20	60	6.10 33
Hipertiroidizem	V8	21	35-49	2.34-3.5
	D3	26	61	4.4
	DR3	20	51	4.16
Subakutni tiroiditis (de Kervena)	Bw35	13	63-73	16.81
	Dw1		33	2.1
Addisonova bolezen	V8		20-80	3.88-6.4
	DW3	26	70-76	8.8-10.5
Isenko-Cushingov sindrom	A1		49	2.45
Gastroenterologija
Pernicious anemija	V7	19	26-52	1.7-3.1
	DR5	6	25	5.20
Atrofični gastritis	V7		37	2.55
Peptična ulkusna bolezen dvanajstnika	A2	48.1	61.3	1.7
	A10	20.6	63.3	6.65
	V14	4.0	10.3	2.76
	V15	6.6	24.4	4.56
	B40	9.72	23.3	2.82
Avtoimunski hepatitis	V8	16	37-68	2.8-4.1
	DR4	24	71	7.75
Nosilci HBsAg	Bw41		12. Mesto	11.16
	V15		10-19	0,29

Bolezni	HLA	Nadzorna skupina,%	Bolniki,%	Relativno tveganje
Dermatologija
Psoriaza	Bw17	6-8	22-36	3.8-6.4
	V13	3-5	15-27	4.2-5.3
	Bw16	5	15	2.9
Herpetiformni dermatitis	V8	27-29	62-63	4,00-4,6
	DR3	19	80	16.60
Scleroderma	V7	24	35	1.7
Pemfigus	A10			3.1
Atopični dermatitis	V13	6.86	21.28	3.67
	V27	9.94	25.53	3.11
	A10 / B13	0,88	8.51	10.48
Ekcem	A10	19.64	36.67	2.37
	V27	9.94	26.67	3.29
Urtikarija in edem Quincke	V13	6.86	21.21	3.65
	V5,8	1.42	12.12	9.57
	V5,35	0,71	6.06	9.02
Nevrologija
Multiple skleroza	A3	25	36-37	2.7-2.8
	V7	25-33	36-42	1.4-2.0
	Dw2	16-26	60-70	4.3-12.2
	DR2	35	51.2	1.95
	DR3	20	32.5	1.93
Miastenija	V8	21-24	52-57	3.4-5.0
	A1	20-25	23-56	3.8
	DR3	26	50	2.5
Pulmonologija
Bronhialna astma (bolna v starosti 19-30 let)	V21	4.62	12.5	2.95
	V22	9.94	19.64	2.22
	V27	12.31	37.5	4.27
	V35	0.11	5.36	51.4
	V27 / 35	0,47	7.14	16.2
Druge bolezni
Vasomotorni rinitis	A3	26.98	52.38	2.98
	V17	7.57	28.57	4.88
	A3 / 10	2.72	23.83	11.18
	V7 / 17	0,47	9.52	22.28

Podatki v tabeli kažejo, da so najmočnejše asociativne povezave identificirane za bolezni s polgensko ali večfaktorsko vrsto dedovanja.

Tako določanje antigenov večjih histokompatibilnega kompleksa v krvnih celic (levkocitov) razkriva stopnjo posameznega človeka predispozicije za določene bolezni, in v nekaterih primerih uporaba rezultatov raziskav za diferencialni diagnozi, prognozi, oceno in izbiro zdravljenja. Na primer, odkrivanje antigenov HLA-B27 se uporablja pri diferencialni diagnostiki avtoimunskih bolezni. Ugotovljeno je pri 90-93% bolnikov iz dirke Caucasoid z ankilozirajočim spondilitisom in Reiterjevim sindromom. Pri zdravih članih te dirke so HLA-B27 antigeni odkriti v samo 5-7% primerov. Antigeni HLA-B27 je pogosto najdemo v psoriatičnega artritisa, kronične vnetne črevesne bolezni, ki se pojavljajo pri sakroiliitisa in spondilitis, uveitis, in reaktivnega artritisa.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]