Kako se zdravi akutna mieloblastna levkemija?

Splošna strategija za zdravljenje akutne mieloične levkemije

V sodobni hematologiji je treba zdravljenje levkemije, vključno z akutno mieloblastno levkemijo, izvajati v specializiranih bolnišnicah po strogih programih. Program (protokol) vključuje seznam študij, potrebnih za diagnostiko, in strog urnik za njihovo izvajanje. Po zaključku diagnostične faze bolnik prejme zdravljenje, ki ga predvideva ta protokol, ob strogem upoštevanju časovnega okvira in vrstnega reda elementov terapije. Trenutno na svetu obstaja več vodilnih raziskovalnih skupin, ki analizirajo diagnozo in zdravljenje akutne mieloblastne levkemije pri otrocih v multicentričnih študijah. To so ameriški raziskovalni skupini CCG (Children's Cancer Group) in POG (Pediatric Oncology Group), angleška skupina MRC (Medical Research Council), nemška skupina BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster), japonska CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), francoska LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), italijanska AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) in druge. Rezultati njihovih raziskav so glavni vir sodobnega znanja o diagnozi, prognozi in zdravljenju akutne mieloične levkemije pri otrocih.

Glavni cilj zdravljenja je izkoreninjenje levkemičnega klona s poznejšo obnovitvijo normalne hematopoeze.

Prva faza je indukcija remisije. Za prognozo je pomembno oceniti občutljivost na terapijo po indukcijskem ciklu. Končna ocena se v skladu z večino protokolov opravi po dveh ciklih zdravljenja.

Zdravljenje po remisiji mora obsegati vsaj tri bloke. To je lahko samo kemoterapija ali kemoterapija, ki ji sledi avtologna ali alogenska presaditev hematopoetskih matičnih celic. Nekateri terapevtski režimi vključujejo vzdrževalno terapijo. Pomemben element je preprečevanje in zdravljenje lezij osrednjega živčevja z intratekalnim dajanjem citostatikov, sistemskim zdravljenjem z visokimi odmerki in včasih obsevanjem glave. Glavno zdravilo za intratekalno zdravljenje akutne mieloične levkemije je citozin arabinozid; nekateri protokoli dodatno uporabljajo prednizolon in metotreksat.

Sodobna terapija akutne mieloične levkemije mora biti diferencirana, torej različna po intenzivnosti (in s tem po toksičnosti) glede na rizično skupino. Poleg tega mora biti zdravljenje čim bolj specifično.

Indukcijska terapija

Citotoksično zdravljenje akutne mieloične levkemije povzroča prehodno, a hudo mielosupresijo z visokim tveganjem za okužbe in hemoragične zaplete. Spekter citostatikov, učinkovitih proti akutni mieloični levkemiji, je precej ozek. Osnovna zdravila so citozin arabinozid, antraciklini (daunorubicin, mitoksantron, idarubicin), etopozid, tiogvanin.

Klasično se indukcija remisije akutne mieloične levkemije izvaja s sedemdnevnim potekom. V vseh 7 dneh bolnik prejema citozin-arabinozid v odmerku 100–200 mg/(m² ^x dan), ki ga tri dni kombinira z daunorubicinom v odmerku 45–60 mg/(m² ^x dan). Večina protokolov temelji na tej klasični shemi "7 + 3", ki ji je mogoče dodati tiogvanin, etopozid ali druga zdravila. Pri uporabi takšnih terapevtskih shem se remisija doseže pri 90 % bolnikov.

V letih 1989–1993 je CCG izvedla študijo s 589 otroki z akutno mieloično levkemijo. Študija je pokazala prednost indukcije v intenzivnem časovnem režimu. Bistvo tega režima je, da bolniki prejmejo indukcijsko terapijo, ki jo sestavljata dva enaka 4-dnevna cikla s 6-dnevnim presledkom. Vsak cikel zdravljenja vključuje citozin arabinozid, daunorubicin, etopozid in tiogvanin. Potreba po strogo ponavljanju cikla zdravljenja v določenem presledku, ne glede na indekse hematopoeze, je posledica dejstva, da bodo levkemične celice, ki so bile med prvim ciklom zunaj mitotične faze, vanjo vstopile do začetka drugega cikla in bodo izpostavljene citotoksičnemu učinku kemoterapevtskih zdravil. Prednost intenzivnega časovnega režima je zanesljivo povečanje EFSc za 27 % pri bolnikih, ki so prejeli enako terapijo v standardnem režimu, na 42 %. CCG je zdaj objavila podatke iz pilotne študije intenzivne časovne indukcije z uporabo idarubicina, ki kažejo na koristi tega zdravila pri indukcijski terapiji pri otrocih.

Skupina MRC je v študiji AML-9 (1986) pokazala prednosti podaljšane indukcijske terapije (5-dnevna indukcija z daunorubicinom, citozin arabinozidom in tiogvaninom je bila primerjana z 10-dnevno indukcijo). Kljub višji stopnji smrti zaradi toksičnosti (21 v primerjavi s 16 %) je bila stopnja doseganja remisije višja v skupini s podaljšano terapijo. Naslednja študija te skupine – AML-10 – je vključevala 341 otrok. Indukcijska terapija v AML-10 je temeljila na standardnih odmerkih citozin arabinozida in daunorubicina z dodatkom T-zdravila – etopozida ali tiogvanina, odvisno od randomizacijske skupine. Indukcija v AML-12 (v študijo je bilo vključenih 529 otrok) je obsegala režim ADE (citozin arabinozid + daunorubicin + etopozid), v drugi randomizacijski skupini pa režim AME (citozin arabinozid + mitoksantron + etopozid). Remisija je bila v obeh študijah 92 %, smrt pri indukcijski in rezistentni akutni mieloični levkemiji pa 4 %. Stopnja remisije v obeh vejah protokola AML-12 (ADE in AME) je bila praktično enaka – 90 in 92 %. V začetku devetdesetih let prejšnjega stoletja se je preživetje brez bolezni (DFS) pri akutni mieloični levkemiji povečalo s 30 na 50 %; od leta 1995 (protokol AML-12) je ta številka 66 %.

Indukcija po protokolu študijske skupine LAME je sestavljena iz standardnih odmerkov citozin arabinozida in mitoksantrona (skupni odmerek 60 mg/m2 ⁾, remisija pa je bila dosežena pri 90 % bolnikov.

V Rusiji so najbolj znani protokoli skupine BFM. Do leta 1993 je indukcijska terapija obsegala kuro ADE (citozin arabinozid + daunorubicin + etopozid). Po protokolu AML-BFM-93 (študija vključuje 471 otrok) je bila indukcijska terapija v eni randomizacijski skupini enaka - ADE, v drugi skupini pa je obsegala citozin arabinozid, etopozid in idarubicin. Stopnja doseganja remisije pri vseh bolnikih je bila 82,2 %. Pokazalo se je, da je uvedba idarubicina znatno povečala zmanjšanje blastov pri bolnikih do 15. dne od začetka indukcijske terapije, vendar to ni vplivalo na pogostost doseganja remisije in preživetje brez bolezni, ki sta bila v teh skupinah podobna.

Postindukcijska terapija

Večina protokolov za zdravljenje po remisiji vključuje dva ali več ciklusov citostatikov. Praviloma vsaj en ciklus polikemoterapije temelji na visokih odmerkih citozin arabinozida (1–3 g/m2 ^v enem odmerku). Dodatna zdravila so etopozid in/ali antraciklini (idarubicin ali mitoksantron).

Najuspešnejši protokoli vključujejo tri bloke kemoterapije po remisiji, od katerih se nekateri dajejo v intenzivnem časovnem režimu in/ali z uporabo visokih odmerkov citozin arabinozida.

Presaditev hematopoetskih matičnih celic

Sodobno zdravljenje akutne mieloblastne levkemije vključuje presaditev hematopoetskih matičnih celic (HSCT) za določene kategorije bolnikov. Obstajata dve bistveno različni vrsti presaditve - alogenska in avtologna.

Alogenska presaditev hematopoetskih matičnih celic je učinkovita, a zelo toksična metoda antilevkemične terapije. Antilevkemični učinek alo-HSCT se zagotavlja s kondicioniranjem z ablativno kemoterapijo in imunološkim učinkom "presadka proti levkemiji" - obratne strani sindroma "presadka proti gostitelju". Od leta 1990 so opazili izboljšanje rezultatov zdravljenja pri otrocih, ki so prejeli standardno indukcijo remisije na podlagi uporabe citozin arabinozida in antraciklinov, konsolidacijsko terapijo in v prisotnosti sorodnega HLA-identičnega darovalca alogensko HSCT. Alogenska presaditev hematopoetskih matičnih celic je najučinkovitejša metoda za preprečevanje ponovitve bolezni, vendar je med prvo remisijo akutne mieloične levkemije indicirana le pri bolnikih z visokim tveganjem.

V primerjavi z alogensko presaditvijo vloga avtologne presaditve pri preprečevanju ponovitve ni tako očitna.

Zdravljenje akutne promielocitne levkemije

Možnost M je po EAB posebna vrsta akutne mieloblastne levkemije. Registrirana je v vseh regijah sveta, v nekaterih pa znatno prevladuje. Med vsemi primeri akutne mieloblastne levkemije v ZDA in Evropi predstavlja akutna promielocitna levkemija 10–15 %, na Kitajskem približno tretjino, med latinskoameriškim prebivalstvom pa do 46 %. Glavna povezava v patogenezi in diagnostičnem znaku akutne promielocitne levkemije je translokacija t (15; 17) (q22; ql2) z nastankom himernega gena PML-RARa. V klinični sliki je vodilna koagulopatija (DIC in hiperfibrinoliza sta enako verjetni), ki se lahko poslabša na ozadju kemoterapije in tvori visoko stopnjo umrljivosti zaradi hemoragičnega sindroma na začetku zdravljenja (20 %). Med neugodne prognostične dejavnike spadata začetna levkocitoza (število levkocitov presega 10x10 ⁹ /l) in izražanje CD56 na levkemičnih promielocitih.

V zadnjih 20 letih se je prognoza za bolnike z akutno promielocitno levkemijo spremenila iz "zelo verjetno smrtnega izida" v "zelo verjetno okrevanje". Največji prispevek k tem spremembam je imela uvedba all-trans-retinojske kisline (ATRA) v terapijo. ATRA je patognomonsko diferenciacijsko sredstvo, ki zavira transkripcijo PML-RARa, prekine pot levkemogeneze in sproži zorenje atipičnih promielocitov v granulocite in vivo in in vitro. Uporaba ATRA v indukciji omogoča doseganje remisije pri 80–90 % bolnikov z de novo akutno promielocitno levkemijo. ATRA odpravlja manifestacije koagulopatije in ne povzroča hematopoetske aplazije, kar zmanjšuje verjetnost krvavitve in sepse v zgodnjem obdobju zdravljenja. Standardni odmerek ATRA je 45 mg/(m² ^x dan). Dokazana je možnost zmanjšanja odmerka zdravila brez spreminjanja učinkovitosti.

Večina bolnikov doseže remisijo z monoterapijo z ATRA, vendar se brez dodatne terapije bolezen skoraj vedno ponovi v prvih šestih mesecih. Najboljša strategija je kombinacija ATRA z indukcijsko kemoterapijo. Dokazano je, da indukcija z all-trans retinojsko kislino v kombinaciji z antraciklini, več ciklov konsolidacije na osnovi antraciklinov in vzdrževalno zdravljenje z nizkimi odmerki z ali brez ATRA pri odraslih zagotavljajo 75–85 % EFS po 5 letih. Uporaba ATRA pri indukciji sočasno s kemoterapijo zagotavlja daljše preživetje brez ponovitve kot zaporedna uporaba zdravil. Uporaba vzdrževalnega zdravljenja prav tako zmanjša verjetnost ponovitve, povečanje odmerka antraciklinov pri indukcijski terapiji in ATRA pri konsolidaciji pa lahko izboljša izide zdravljenja pri bolnikih z visokim tveganjem.

Rezultati študij o učinkovitosti zdravljenja akutne promielocitne levkemije pri otrocih še niso objavljeni, vendar sta narava bolezni in načela terapije enaka v vseh starostnih skupinah.

Kakšna je prognoza za akutno mieloično levkemijo?

Trenutno razumevanje prognoze akutne mieloične levkemije je naslednje: v skupini z "dobro prognozo" je verjetnost 5-letnega preživetja 70 % ali več, verjetnost ponovitve pa je manjša od 25 %; v skupini z "vmesno prognozo" je preživetje 40–50 %, ponovitev se pojavi pri 50 % bolnikov; za kategorijo "slaba prognoza" je značilna visoka verjetnost ponovitve (več kot 70 %) in nizka verjetnost 5-letnega preživetja – manj kot 25 %.